Фармакологическая активность сартанов имеет связь с такими фармакологическими характеристиками как аффинность, сила связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами.
Валсартан, также как и другие сартаны (ирбесартан, телмисартан, кандесартан, олмесартан) в отличие от лозартана и эпросартана, является неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (таблица 1).
Следовательно, валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы, это не зависит от концентрации агониста, и характеризуется более медленной скоростью диссоциации связи с рецепторами в отличие от лекарственных средств с конкурентным действием [6]
Таблица 1. Сравнение сартанов по их фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам.
| Препараты | Способ связи с рецепторами | Селективность к АТ1 рецепторам против АТ2 рецепторов | Степень ингибирования прессорного эффекта АТ-2 (%) | Биодоступность (%) | Период полувыведения (Т1/2, ч) |
| Лозартан | Конкурентная | 25-40 | 2-6 | ||
| Валсартан | Неконкурентная | 6-10 | |||
| Ирбесартан | Неконкурентная | 60-80 | 11-15 | ||
| Кандесартан | Неконкурентная | - | |||
| Телмисартан | Неконкурентная | 42-58 | |||
| Эпросартан | Неконкурентная | 5-9 | |||
| Олмесартан | Неконкурентная |
Важной характеристикой сартанов является афинность (сила связывания)с АТ1-рецепторами. Афинностьобуславливает прочность взаимодействия с рецепторами и скорость диссоциации этого комплекса, а это, в свою очередь будет влиять на временной интервал, в течении которого будет действовать данный препарат. По силе связывания с рецепторами валсартан занимает промежуточное положениев ряду: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан.[6,7].
Исследования показали, что взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецепторами на молекулярном уровне не ограничивается лишь антагонизмом. Некоторые препараты проявляют обратный агонизм к АТ1-рецепторам. Обратный агонизм обуславливает иное влияние на рецепторы.Оно заключается в инактивации рецепторов и снижением их способности активироваться. Также доказано, что сартаны проявляют действие вне связи со степенью ингибирования эффектов АТII, что имеют название плейотропные. Так сартаны могут предотвращать развитие кардиоваскулярных патологий (ремоделирование сердца при сердечной недостаточности), это может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. Исследования in vitro показали, что наибольшее свойство обратного агонизма к АТ1-рецепторам демонстрирует валсартан [8].
Метаболизм и фармакокинетика сартанов
В зависимости от активности вещества, существуют различия в фармакокинетике сартанов. Кандесартан и лозартан – это пролекарства, их активные метаболиты обуславливают активность данных лекарственных средств. Валсартан и другие лекарственные средства являются активными лекарствами, они не требуют предварительного метаболизма.
Спрактической точки зрения очень важны такие параметры фармакокинетики сартанов как выраженность метаболизма в печени, а также путь элиминации(таблица2).[9].
Метаболизм лекарственных средств и печеночная элиминация находятся в зависимости от состояния печени у пациентов, а также оказывают влияние на взаимодействия лекарств. Сартаны метаболизируются в печени и для них характерен билиарный путь элиминации из организма.Ввиду того, что основной путь элиминации – печёночный, возможно применение данных лекарственных средств для лечения патологий у пациентов, имеющих нарушения функции почек. А это особенно важно для пациентов с артериальной гипертензией, так как у них почки являются органом-мишенью.При патологиях печени, которые сопровождаются снижением активности ферментов печени и метаболизма, клинически значимые изменения концентрации и клиренса характерны для лозартана, что требует снижения доз в два раза, изменение доз валсартана не требуется.
Таблица 2. Метаболизм и элиминация сартанов
| Препараты | Метаболизм (ферменты) | Степень метаболизма (%) | Элиминация печень/почки (%) | Коррекция дозы при заболеваниях печени | Лекарственные взаимодействия |
| Лозартан | CYP2C9, CYP3A4 | 65/35 | Да | Рифампицин, флуконазол | |
| Валсартан | CYP2C9,CYP2C8, нецитохром Р450 | 80/20 | Да | Нет | |
| Ирбесартан | CYP2C9, глюкуронизация | 80/20 | Нет | Нет | |
| Кандесартан | CYP2C9, глюкуронизация | Минимально | 67/33 | Да | Нет |
| Телмисартан | Глюкуронизация | 98/2 | Да | Дигоксин | |
| Эпросартан | Нет | Минамально | 90/10 | Нет | Нет |
| Олмесартан | Нет | - | 65/35 | Нет | Нет |
Лозартан характеризуется наибольшей афинностью к CYP2C9, в меньшей мере — ирбесартан и кандесартан, при этом для CYP2C9 характерна индукция или ингибирование другими лекарственными препаратами, также он имеет генетический полиморфизм, который изменяет активность фермента. Исследованиевлияния генетического полиморфизма CYP2C9 было изучено для лозартана, носители «медленного» аллеля (CYP2C9’3) имели значимые изменения фармакокинетики лозартана, а именно, более медленную скорость образования и концентрации активного метаболита EXP3174, увеличение периода полувыведения лозартана и EXP3174[10].
Подавляющее большинство сартанов характеризуются длительным периодом полувыведения (Т½). Самый короткий период полувыведения характерен для лозартана,несмотря на то, что его активный метаболит циркулирует длительнее, однако его количество прямо пропорционально зависит от степени печеночного метаболизма. Остальные препараты АРА II характеризуются периодом полувыведения, равным 6-15 часам. Этот факт позволяет использовать их с частотой 1 раз в сутки, а это намного удобнее для пациентов, что в свою очередь повышает их комплаентность к курации. [10].
Преимущества сартанов
Лекарственные средства группы сартанов характеризуются весьма положительными отывами как со стороны врачей, так и со стороны пациентов.
Они имеют ряд преимуществ:
1. В случаях длительного использования лекарственного средства из данной фармакологической группы, в клинической практике не отмечают развития привыкания у пациентов. В случаях рекой остановки приёма лекарственного средства, не фиксируется резкое повышение артериального давления.
2. Если у пациента наблюдается нормальное АД, то приём сартанов не провоцирует его чрезмерное снижение.
3. Антагонисты рецепторов ангиотензина-II отлично переносятся пациентами и зачастую не дают побочные эффекты.
Наряду с выполнением основной функции по снижению артериального давления, данные лекарственные средства благоприятно воздействуют на функцию почек при диабетической нефропатии. Также сартаны детерминируют регрессию гипертрофии левого желудочка сердца и улучшаюткачество жизни людей, страдающих от сердечной недостаточности.
Для усиления лечебного эффекта сартаны рекомендуется принимать в комплексе с мочегонными лекарственными средствами, такими какдихлотиазид,индапамид, это усиливает фармакологический эффект лекарственого средства в полтора раза. Следует также отметить, что тиазидные диуретики оказывают наряду с усиливающим действием пролонгирующее.
Также сартаны оказывают следующие эффекты:
· Протекция клеток нервной системы. ЛС защищает мозг при артериальной гипертензии, и редуцирует риск развития инсульта.
· Вследствие антиаритмического эффекта у пациентов уменьшается вероятность развития пароксизма фибрилляции предсердий.
· За счёт метаболического эффекта, при условии регулярного приема ЛС, уменьшается риск возникновения сахарного диабета второго типа.
При назначении ЛС данной группы у пациентов улучшается липидный обмен, понижается уровень холестерина, а также триглицеридов в крови. Сартаны снижают уровень содержания мочевой кислоты в крови, что желательнопри длительной терапии диуретиками. В случае наличия заболеваний соединительных тканей, происходит укрепление стенок аорты. [11]