ЦиклоАМФ является наиболее популярным мессенджером
Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы).
Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм:.
Схема аденилатциклазного механизма действия гормонов
Этапы передачи сигнала
Этапы передачи сигнала выглядят следующим образом:
1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.
В составе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношению к аденилатциклазе: активирующие αS и ингибирующие αI. С активирующей субъединицей αS взаимодействуют β-адренорецепторы, с ингибирующей – α2-адренорецепторы.
2. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ -субъединицы отщепляются, одновременно на α- субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.
3. Активированная таким образом αS-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ. Если в действо была вовлечена αI-субъединица – она ингибирует аденилатциклазу, все останавливается.
4. Циклический АМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь, взаимодействует с протеинкиназой А и активирует ее. Протеинкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаза, ТАГ-липаза, транскрипционный фактор CREB.
5. Наработка цАМФ продолжается некоторое время, пока α-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.
6. Как только ГТФ превратился в ГДФ, то α-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на аденилатциклазу, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами.
7. Все возвращается в исходное положение.
Гормон отрывается от рецептора еще раньше:
· если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск АЦ-механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.
· если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.
Инозитолтрифосфат и ДАГ тоже являются вторичными мессенджерами
По этому механизму, который получил название кальций-фосфолипидный механизм, действуют вазопрессин (через V1-рецепторы), адреналин (через α1-адренорецепторы), ангиотензин II.
Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С (ФЛ С). Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2) до вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглицерола (ДАГ). (посмотреть реакцию)
Схема кальций-фосфолипидного механизма действия гормонов
Этапы передачи сигнала
Этапы передачи сигнала выглядят следующим образом:
1. Взаимодействие гормона с рецептором приводит к изменению конформации последнего.
2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (αP, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.
3. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ- субъединицы отщепляются, одновременно на αP- субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.
4. Активированная таким образом αP-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая начинает расщепление ФИФ2 до двух вторичных мессенджеров – ИФ3 и ДАГ.
5. Инозитолтрифосфат открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+. Диацилглицерол совместно с ионами Са2+ активирует протеинкиназу С. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую жирную кислоту (обычно арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.
6. Протеинкиназа С фосфорилирует ряд ферментов и в целом участвует в процессах клеточной пролиферации. Накопление ионов Са2+ в цитоплазме вызывает активацию определенных кальций-связывающих белков (например, кальмодулина).
7. Гидролиз ФИФ2 продолжается некоторое время, пока αP-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.
8. Как только ГТФ превратился в ГДФ, то αP-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на фосфолипазу C, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами.
Все возвращается в исходное положение.
9. Гормон отрывается от рецептора еще раньше:
· если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.
· если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.
Гуанилатциклазный механизм изучен недостаточно
Гуанилатциклазный механизм изучен еще недостаточно подробно. С его использованием работают атриопептин (предсердный натрийуретический пептид), оксид азота (NO) и другие, пока малоизученные, соединения.
После появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментом гуанилатциклазой, образующей вторичный мессенджер цГМФ. Последний воздействует на соответствующие мишеневые ферменты, например, на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки.
В отличие от аденилатциклазы, локализованной только в мембране, данный фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный:
· мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью.
· цитозольный фермент является димером и содержит в своем составе гем, он непосредственно взаимодействует в цитозоле с сигнальной молекулой (например, оксидом азота).
Используемые в кардиологии препараты нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат) образуют в клетке оксид азота, который при наличии ионов Ca2+ и кальмодулина активирует цитозольную гуанилатциклазу. Образуемый цГМФ стимулирует Ca2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что ведет к выкачиванию кальция из саркоплазмы и прекращению сокращения гладкомышечной клетки.