Проопиомеланокортин представляет собой пептид, включающий 254 аминокислоты. При его гидролизе в клетках переднего и промежуточного гипофиза появляются три основные группы пептидов этого семейства:
1. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) из которого могут образоваться α-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) и кортикотропиноподобный промежуточный пептид (КППП),
2. β-Липотропин, служащий предшественником γ-липотропина и β-эндорфина. Из них в свою очередь образуются β-МСГ, γ-эндорфин и α-эндорфин.
3. γ-Меланоцитстимулирующий гормон.
Указанные пептиды способны претерпевать дополнительные модификации с образованием других регуляторных пептидов (например, энкефалинов). Механизмы действия и эффекты большинства производных проопиомеланокортина недостаточно изучены.
Гормоны - производные проопиомеланокортина
Липотропный гормон
β-Липотропин представляет собой полипептид из 91 аминокислоты.
Мишени и эффекты
Мишенью являются жировая ткань, где он стимулирует липолиз и мобилизацию жирных кислот.
Основная роль – источник эндогенных опиатов (α-, β-, γ-эндорфинов) в головном мозге, которые вызывают обезболивание, снятие ощущений страха и т.п.
Меланоцитстимулирующий гормон
Строение
Представляет собой группу пептидов α-, β-, γ-МСГ. По строению, например, α-МСГ включает 13 аминокислот, γ-МСГ включает 11 аминокислот.
Синтез
Происходит в средней доле гипофиза.
Механизм действия
Аденилатциклазный.
Мишени и эффекты
Мишенью являются меланоциты кожи, радужки, пигментного эпителия сетчатки глаза, в которых стимулирует меланиногенез и пигментацию.
Патология
Гиперфункция
Проявляется как симптом усиленной пигментации кожи при первичной недостаточности коры надпочечников (болезни Аддисона), в связи с чем такой гипокортицизм также называют "бронзовая болезнь".
Антидиуретический гормон (вазопрессин)
Строение
Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2-4 минуты.
Синтез
Осуществляется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Отсюда в точку секреции (заднюю долю гипофиза) вазопрессин отправляется в виде прогормона, состоящего из двух частей – собственно АДГ и нейрофизина. В ходе транспортировки происходит процессинг – гидролиз проАДГ на зрелый гормон и белок нейрофизин.
Регуляция синтеза и секреции
Активируют:
· эмоциональный и физический стресс,
· никотин, ангиотензин II, интерлейкин 6, морфин, ацетилхолин,
· активация барорецепторов сердца и каротидного синуса (снижение объема крови в сосудистом русле),
· возбуждение осморецепторов гипоталамуса и печени (повышение осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности, накоплении осмотически активных веществ),
В зрелом и пожилом возрасте количество осморецепторов снижается. Следовательно, снижается чувствительность гипоталамуса к повышению осмолярности и возрастает вероятность хронического обезвоживания.
Уменьшают: этанол, глюкокортикоиды.
Регуляция секреции и эффекты антидиуретического гормона
Механизм действия
Зависит от рецепторов:
1. Кальций-фосфолипидный механизм, сопряжен
· с V1-рецепторами гладких мышц артериол, печени, тромбоцитов,
· с V3-рецепторами аденогипофиза и структур головного мозга.
2. Аденилатциклазный механизм – с V2-рецепторами почечных канальцев.
Мишени и эффекты
Классические (общеизвестные) эффекты
Почки
Увеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря "выставлению" на мембрану транспортных белков для воды – аквапоринов:
· через аденилатциклазный механизм вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов (только тип 2,AQP2), их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану,
· по тому же механизму стимулирует синтез аквапоринов de novo.
Сосудистая система
Поддерживает стабильное давление крови, стимулируя тонус сосудов:
· повышает тонус гладких мышц сосудов кожи, скелетных мышц и миокарда (в меньшей степени),
· повышает чувствительность механорецепторов в каротидных синусах к изменениям артериального давления,
Неклассические эффекты
Головной мозг
· участвует в механизмах памяти и поведенческих аспектах стресса,
· через V3-рецепторы стимулирует в кортикотрофах секрецию АКТГ и пролактина,
· повышает болевой порог чувствительности,
· повышение концентрации вазопрессина и дисбаланс вазопрессин/окситоцин отмечается при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности. В эксперименте вазопрессин вызывает у крыс агрессивное поведение и тревожность.
Костная ткань
Поддерживает обновление структур и минерализацию кости, усиливая активность как остеобластов, так и остеокластов.
Сосудистая система
Увеличивает вязкость крови:
· в эндотелии вызывает образование фактора Виллебранда, антигемофильного глобулина А (фактора свертывания VIII) и тканевого активатора плазминогена (t-PA),
· в печени также повышает синтез VIII фактора свертывания,
· усиление агрегации и дегрануляции тромбоцитов.
Метаболические эффекты
Избыточное количество вазопрессина в крови:
· в печени активирует гликогенолизу голодных животных, что вызывает выход глюкозы в кровь и гипергликемию,
· в печени стимулирует гликолиз у сытых животных, являющийся здесь первым этапом синтеза ТАГ и холестерола,
· усиливает секрецию глюкагона,
· понижает липолитический эффект катехоламинов в жировой ткани,
· усиливает секрецию АКТГ и синтез глюкокортикоидов.
В целом эффект вазопрессина на гормональный и метаболический статус организма сводится к гипергликемии и накоплению липидов.
Патология
Гипофункция
Проявляется в виде несахарного диабета (diabetes insipidus – безвкусный диабет). Его частота примерно 0,5% всех эндокринных заболеваний. Проявляется большим объемом мочи до 8 л/сутки, жаждой и полидипсией, сухостью кожи и слизистых, вялостью, раздражительностью.
Существуют разные причины гипофункции:
1. Первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо-гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли);
2. Нефрогенный несахарный диабет:
· наследственный – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек,
· приобретенный – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами.
3. Гестагенный (при беременности) – повышенный распад вазопрессина аргинин-аминопептидазой плаценты.
4. Функциональный – временное (у детей до года) повышение активности фосфодиэстеразы в почках, приводящее к нарушению действия вазопрессина.
Гиперфункция
Синдром неадекватной секреции – при образовании гормона какими-либо опухолями, при заболеваниях мозга. Появляется риск водной интоксикации и дилюционная гипонатриемия.