Цитокинов насчитывается уже более 300
Интерлейкины
К интерлейкинам относят цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано более 30 интерлейкинов.
Интерлейкин 1 является провоспалительным цитокином, который может инициировать различными способами локальную воспалительную реакцию и системный синдром, проявляющийся в виде гипертермии, лихорадки, гипотонии и шока.
Интерлейкин-2 является ключевым фактором, ответственным за активацию, рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Интерлейкин-6 – многофункциональный цитокин, который продуцируется разнообразными клетками. В некотором смысле он является дублером IL-1, принимает участие в острофазной реакции и синтезе IgA.
Факторы некроза опухоли
Название этих цитокинов происходит из ранней экспериментальной работы по лизису опухолевых клеток.
Семейство TNF включает более 15 представителей, обеспечивающих проявление разных эффектов — цитотоксического, антиопухолевого, противоинфекционного. Выделяют фактор некроза опухолиTNFα, который продуцируется макрофагами, моноцитами и другими клетками, и лимфотоксины (ранее TNFβ), продуцируемые T- и B-лимфоцитами.
TNFα/β способны влиять на многие иммунные процессы и опосредовать апоптоз. Локальное высвобождение TNF стимулирует клеточную миграцию, фагоцитоз, продукцию провоспалительных цитокинов, дифференцировку Т-хелперов. Системное высвобождение TNF, аналогично IL-1, приводит к лихорадке, тяжёлой потере веса, гипотонии и шоку.
Трансформирующий фактор роста-β
Семейство TGF включает более 30 представителей. Трансформирующий фактор роста-β (TGFβ) – наиболее изученный полифункциональный ростовой фактор. К семейству относятся также фактор роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой факто р и др.
TGFβ продуцируется лимфоцитами, моноцитами, макрофагами. Он оказывает влияние на клетки иммунной системы как ключевой ингибирующий фактор, подавляет пролиферацию Т- и В-клеток и функционирование моноцитов и гранулоцитов.
Также представителями семейства TGF-β является группа цитокинов BMP (bone morphogenetic protein, морфогенетические белки костной ткани), играющих ключевую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозе и миграции. Все они а активируют или подавляют экспрессию определенных генов, например, они повышают экспрессию белка гепсидина, главного регулятора обмена железа в организме.
Интерфероны
Интерфероны вырабатываются многими клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репликацию вируса в соседних клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы.
Различают две группы интерферонов:
· I типа, интерфероны α и β (IFNα и IFNβ)– оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, продуцируется мононуклеарными фагоцитами и фибробластами. Усиливают их продукцию пирогенное действие IL-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры,
· II типа, интерферон γ (IFNγ) – продуцируется Т-лимфоцитами и NK-клетками. Регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и нейтрофилов.
Колониестимулирующие факторы
Колониестимулирующие факторы – это цитокины, регулирующих деление и дифференцировку костно-мозговых стволовых клеток и клеток кроветворного ростка. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга:
· гранулоцитарный (G-CSF) продуцируется в основном макрофагами, а также фибробластами. Стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток, в некоторой степени усиливает активность нейтрофилов и эозинофилов,
· макрофагальный (M-CSF) вырабатывается моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и фибробластами. Активирует пролиферации предшественников макрофагов в костном мозге. является лейкопоэтическим фактором для моноцитов,
· гранулоцитарно-макрофагальный () продуцируется макрофагами, Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами и эндотелиоцитами. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует функцию макрофагов и гранулоцитов, пролиферацию Т-клеток.
Хемокины
Хемокины синтезируются эпителиальными клетками, фибробластами, нейтрофилами, моноцитами. Описано около 50 различных хемокинов.
Существует два класса хемокинов:
· α-хемокины (например, IL-8) – опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов,
· β-хемокины (например, RANTES) – влияют на хемотаксис моноцитов и лимфоцитов.
Хемокины играют важную роль в координации движения Т- и В-лимфоцитов, дендритных и других клеток при их дифференцировке, участии в иммунном ответе и реализации эффекторного потенциала. Хемокины инициируют локальное воспаление в результате вовлечения воспалительных клеток в процесс хемотаксиса, а далее в процесс активации их функции.
У цитокинов есть особые свойства
На одну клетку могут воздействовать несколько разных цитокинов, порознь или одновременно, при этом зачастую конечный результат принципиально не отличается. Такое явление получило название чрезмерность (избыточность), т.е. действие одних цитокинов перекрывается или частично дублируется другими. Чрезмерность может быть показана на примере усиления пролиферации В лимфоцитов под действием IL-2, IL-4, IL-5, секретируемых Т-хелперами.
Пример чрезмерности влияния цитокинов
В то же время один цитокин способен действовать на гистологически разные типы клеток, имеющих к нему рецепторы, и индуцировать одну или разную функциональную активность клеток-мишеней, т.е. цитокины проявляют плейотропность. Примером плейотропности может служить влияние IL-6 на разные типы клеток, где он подавляет выработку IL-1 и TNFα, стимулируя в то же время продукцию гемопоэтических факторов — M-CSF, G-CSF, GM-CSF.
Также примером может служить действие IL-4, который способствует не только дифференцировке «наивных» Т-хелперов, но одновременно действует и на В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки.
Пример плейотропного влияния цитокинов
В результате своего воздействия на клетку цитокины могут усиливать действие других цитокинов, т.е. проявлять синергизм. Например, лимфотоксин-α (TNFβ) из гемопоэтических клеток, макрофагальный TNFα и лимфоцитарный IFNγ стимулируют на многих типах клеток повышенную экспрессию антигенов гистосовместимости класса I (major histocompatibility complex, MHC). Их совместное действие превышает тот эффект, который индуцирует каждый из цитокинов, действующий по отдельности.
Пример синергичного влияния цитокинов
Также цитокины могут проявлять антагонизм, если один из цитокинов тормозит продукцию или эффекты других цитокинов. Так, IL-10, секретируемый T-хелперами-2, хоть и не напрямую, но подавляет выработку IFNγ Т-хелперами-1 и NK-клетками. В результате подавляются все функции макрофагов, стимулируемые IFNγ.
Пример антагонистического влияния цитокинов
В следующем примере активированные Т-хелперы-1 снижают синтез Ig E В-лимфоцитами, препятствуя влиянию Т-хелперов-2 через действие IL-4.
Пример антагонистического влияния цитокинов
Таким образом, основные свойства цитокинов – это:
· аутокринное и паракринное действие,
· каскадность действия,
· отсутствие в крови в норме,
· синтез только «по требованию»,
· специфичность,
· плейотропность,
· чрезмерность,
· синергизм или антагонизм эффектов.
Цитокины трудно классифицировать
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам или также по типам рецепторов.
В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают
· интерлейкины,
· монокины,
· лимфокины.
Исторически по характеру действия сформировались несколько групп:
· интерлейкины (IL) – обеспечивают взаимодействие клеток внутри иммунной системы и ее связи с другими системами,
· факторы некроза опухолей (TNF) – обладают регуляторным, цитотоксическим, антиопухолевым, противоинфекционным действием на клетки,
· факторы роста (TGF) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток.
· интерфероны (IFN) – противовирусные иммунорегуляторы,
· колониестимулирующие факторы (M-CSF, G-CSF, GM-CSF) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение кроветворных клеток,
· хемокины (МСР, RANTES, MIP) – являются хематтрактантами для лейкоцитов, обеспечивают хемотаксис.
По функциональному признаку цитокины подразделяют на
· факторы роста нелимфоидных и гемопоэтических клеток – регуляторы пролиферации и дифференцировки всех клеток (CSF, IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, эритропоэтин, тромбопоэтин),
· провоспалительные – цитокины первичного действия (IL-1, TNFα, IL-6) и вторичного действия – хемокины,
· противовоспалительные (IL-10, TGFβ).
По структуре цитокины подразделяют:
· имеющие короткую цепь и 4α–спиральных участка – IL–2,3,4,5,7,9,13 и 15; INFγ; M-CSF, GM-CSF,
· имеющие длинную цепь и 4α–спиральных участка – IL–6, LIF, IL–10, IL–11, онкостатин М, ресничный нейротрофический фактор,
· имеющие длинную цепь и β-складчатую структуру – TNF-α и родственные молекулы, IL-1, IL-1R-антагонист, ТФР-β,
· имеющие короткую цепь с α- и β-участками – хемокины,
· имеющие мозаичную структуру – IL-12.
Цитокиновый сигнал передается в ядро
Виды рецепторов
Рецепторы для цитокинов многообразны и в них можно выделить 4 основных семейства:
· семейство для гемопоэтинов, по строению представляют собой гетеродимеры и гетеротримеры.
· семейство для интерферонов и интерфероноподобных цитокинов, по строению являются гомодимерами.
· семейство рецепторов для факторов некроза опухоли – мономеры, тримеризующиеся при связывании с лигандами,
· семейство для хемокинов – белки, семикратно пересекающие мембрану.
