ЛЕКЦИЯ №7
РАЗДЕЛ 5. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ.
ГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
ПЛАН:
1. классификация генных заболеваний.
2. классификация моногенных заболеваний:
а) аутосомно-доминантноготипа
б) аутосомно-рецессивного типа
в) сцепленные с Х- доминантного типа
г) сцепленные с Х-рецессивного типа
д) сцепленные с Y хромосомой
3. особенности ухода за больными с моногенными заболеваниями.
Генные болезни встречаются чаще, чем хромосомные. Диагностика этих заболеваний начинается с анализа клинических и биохимических данных, родословных пробанда, типа наследования. Эти болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический признак встречается в каждом поколении родословной и распределение между больными и здоровыми часто составляет 50:50.
При аутосомно-рецессивном типе наследования правильному анализу способствуют указания на родословный брак (двоюродный брат и сестра), данные биохимических исследований дефектов обмена веществ (выявление энзимопатий).
Классификация генных заболеваний
Генные заболевания
Моногенные полигенные
(мультифакториальные)
существует несколько классификаций моногенных заболеваний:
I. клиническая – в зависимости от пораженной системы органов:
1) нервные болезни
2) нервно-мышечного аппарата
3) кожные
4) глазные
5) опорно-двигательного аппарата
6) эндокринной системы
7) кроветворения
8) ССС
9) ЖКТ.
II. патогенетическая- в зависимости от патогенетического процесса в организме:
1) нарушение обмена веществ
2) врожденные пороки развития
|
|
3) комбинированные состояния
III. генетическая – в зависимости от типа наследования (чаще используется в клинической генетике):
1). Аутосомно-доминантный
2). Аутосомно-рецессивный
3). Сцепленный с Х-доминантный
4). Сцепленный с Х-рецессивный
5). Сцепленный с Y.
Моногенные заболевания.
| Тип наследования | Название заболевания | клиника | причина | Метод диагностики | Частота встречаемости |
| Около 900 болезней | |||||
| Аутосомно- доминантный | Астигматизм | Нарушение прелом- ляющей способности хрусталика | Генная мутация | Клинико-генеалогический | |
| Полидактилия Брахидактилия Синдактилия | Многопалость Коротко-палость Сращение пальцев | Генная мутация | Клинико-генеалогический | В 10 раз чаще у негров | |
| Гемералопия | Вследствие перерож -дения сетчатки→ невидение в сумерках («куриная слепата») | Генная мутация | Клинико-генеалогический | ||
| Арахнодактилия (с-м Марфана) | Заболевание соедини- тельной ткани: высо- кий рост; «паучьи пальцы», аневризма аорты, недоразвитие хрусталика. Возможна умственная отсталость | Генная мутация | Клинико-генеалогический | 1:10000 | |
| Ахондроплазия (ахондропластическая карликовость) | Нарушение роста трубчатых костей и эпифизарного хряща: рост 130 см. непро- порциональные корот- кие конечности, при нормальном развитии туловища и головы. Интеллект в норме. | 14, 16р | Клинико-генеалогический | ||
| Нейрофиброматоз (онкологическое заболевание) | Развитие нейрофиб- ром в подкожножиро- вой клетчатки: внутри кожные опухоли величиной 1-2,5см. | Генная мутация | Клинико-генеалогический | 1:3500 | |
| Серповидно-клеточная анемия | Эритроциты имеют форму серпа → склеи- вание эритро цитов, тромбирование капилляров. | Генная мутация | Клинико-генеалогический | ||
| Миотоническая дистрофия | Миотония, мышечная слабость, нарушение речи, глотания. | Генная мутация | Клинико-генеалогический | 1:10000 | |
| Синдром Эленса-Данло | Повышенная растяжи- мость кожи, перегиба- ние коленей, V пальца | Генная мутация | Клинико-генеалогический | ||
| Неполипозный рак прямой киш- ки (с-м Линча) | Онкологическое заболевание | Генная мутация | Клинико-генеалогический | ||
| Хорея | Хореический гиперки нез: быстрые разма- шистые движения,- «танцующая» поход- ка, гримаса, дизартрия - «каша во рту», демен ция, шизофрения. | Генная мутация | 1:10000 | ||
| Болезнь Альцгеймера | Потеря памяти | Генная мутация | |||
| Около 700 болезней | |||||
| Аутосомно-рецессивный | 1. нарушение аминокислотного обмена: а) ФКУ- фенилкетонурия б) альбинизм В) алкаптонурия | «мышиный» запах от пота, мочи, не усваи -вается фенилаланин →появляющиеся кето- ны в крови разрушают клетки головного моз- га→олигофрения. Лечение-диетотерапия (исключить молоко). Нарушена активность фермента тирозиназы →отсутствует перевод тирозина в пигмент меланин, отсутствие пигмента, снижена острота зрения. Отложение гемогентизиновой кислоты в суставах конечностей и позвоночника | Генная мутация Генная мутация | Биохимический метод: скрининг на 3-5д/гл, у но- ворожденного берется кровь на анализ Биохимический биохимический | 1:1000 1:5000 1:200000 |
| 2. нарушение углеводного обмена: а) галактоземия б) мукополисаха- ридозы (уродства) | Не усвоение галактозы → не усвоение галак- тозы в организме → страдает печень, поч- ки, головной мозг. Ле чение- диетотерапия. Аномалии обмена мукополисахаридов → Дефекты костной сис- темы, хрящевой, соеди нительной ткани, гру- бые черты лица, урод- ливость фигуры, увели чение печени, селезён- ки, олигофрения | Генная мутация Генная мутация | биохимический | 1:100000 | |
| 3. дефекты обмена липидов а) Тея-Сакса (амавротическая идиотия) б) Нимана-Пика в) Гоше; Вольмана | Задержка НПР, с 4-6 мес. становится апатичным, теряются приобретенные навыки, слепота к концу 1г/ж (атрофия зрительного нерва) отложения жира в клетках мозга→идиотия Снижена активность фермента сфингомиелиназы→увеличение печени, селезёнки, снижение слуха, зрения. В клетках головного мозга откладываются цереброзиды→олигофрения | Генная мутация Генная мутация Генная мутация | 1:5000 1:5000 1:5000 | ||
| 4. нарушение минерального обмена а) Вильсона-Коновалова | Нарушен обмен меди→концентрация меди→откладывается в печени, мозге. Снижение интеллекта, дрожь рук, повышен тонус мышц, нарушено глотание. | Генная мутация | 1:7000 | ||
| 5. нарушение обмена гормонов. а) адреногени-тальный синдром б) гипотиреоз | Нарушение биосинтеза стероидных гормонов→вирильность: у ♀недоразвитие наружных и внутренних половых органов, у ♂ преждевременное половое созревание 5-7 лет Понижение активности щитовидной железы, большая масса тела, желтуха, замедленный рост,. | Генная мутация Генная мутация | Биохимический метод Биохимический метод | 1:5000 1:3000 | |
| 6. синдром Вернера (прогерия) заболевание быстрого старения | Нормальное развитие до 18 лет, затем стремительно стареет→смерть от инфаркта | Генная мутация | 1: 1000000 | ||
| Сцепленный с Х-доминантный | а) коричневая эмаль зуба б) судорожные расстройства в) Д-резистентный рахит | Рахит не лечится витамином Д | Генная мутация | ||
| Сцепленный с Х-рецессивный | а)гемофилия б) дальтонизм в) миопатия Дюшена г) синдром Леша-Найана | Нарушение свертываемости крови→гематомный тип кровотечений: в локтевые, коленные, голеностопные суставы →снижение движения, кровь в моче. Распознается в 2-3 г/ж. Цветная слепота Начало в 3-5 лет, нарастание мышечной слабости бёдер, таза, верх плечевого пояса, спины, живота→к 10 годам прикован к постели. Живут до 25 лет погибают от миокардиодистрофии Дефект обмена пуринов и пиримидинов: гипертонус мышц, олигофрения, склонность к суициду. | Генная мутация Генная мутация Генная мутация | ♂1:5500 1:3500 ♂1:300000 | |
| Сцепленный с Y | А) гипертрихоз б) перепончатость пальцев | Оволосенение ушной раковины |
Особенность энзимопатий в том, что их можно диагностировать по состоянию биологических жидкостей (кровь, моча, пищеварительные соки) или клеток (клетки крови, кожи, амниони, костного мозга ). Дефекты неизвестных ферментов являются летальными, т.к. участвуют в жизненноважных для клетки функциях.
|
|
|
|
Классификация наследственных заболеваний обмена веществ:
- наследственные нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия и др).
- наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогеновая болезнь)
- наследственные нарушения обмена липидов (болезнь Гоше, Ниманна-Пика)
- наследственные нарушения обмена стероидов (андрогенитальный синдром)
- наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша-Найяна)
- наследственные нарушения обмена соединительной ткани (мукополисахаридоз, синдром Марфана)
- наследственные нарушения гемма- и порфирина (гемоглобинопатии)
- наследственные нарушения обмена в эритроцитах (анемия Минковского-Шоффара)
- наследственные аномалии обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона)
- наследственные нарушения обмена биллирубина (синдром Криглера-Найяра)
- наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцедоз, непереносимоть лактозы).
Нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия –болезнь Феллинга). Клиническая картина впервые описана в 1934г, но только через 19 лет установлена причина (недостаточность фенилаланин-4-гидроксилазы). В результате фенилаланин не превращается в аминокислоту тирозин. Фенилаланин накапливается в крови, его концентрация увеличивается в 10-100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом.
Частота встречаемости 1: 5600 рожденных. Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые недели жизни заболевание проявляется. Клинические проявления неврологического характера: повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептические припадки, позже развивается умственная отсталость, микроцефалия, импульсивность, склонность к агрессии (на первых 2-3 годах жизни наблюдается умственное недоразвитие). Уменьшается пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (почти все дети блондины с голубыми глазами). С мочой и потом выделяются продукты фенилаланина и от ребенка исходит неприятный («мышиный», затхлый») запах.
В настоящее время все новорожденные обследуются на уровень фенилаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где определяют содержание данной аминокислоты. Биохимически (проба Феллинга)-экспресс-метод: к 2-5мл мочи добаляют 10 капель 10% раствора треххлористого железа, появление сине-зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и повышенном содержании фенилаланина.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Лечени е –диета с ограничением фениаланина (дают мёд, масло, овощи, каши на кобыльем молоке).
Нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогеновая болезнь).
Один из путей обмена моносахаридов в организме- это превращение Д-галактозы(с пищей) в Д-глюкозу. Мутации фермента, осуществляющего эту реакцию (фермент недостаточно активен) развивается заболевание –галактоземия. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости 1: 16000. галактоза накапливается в разных тканях и в крови, выделяется с мочой. Нарушается использование галактозы в печени, почках, головном мозге, в крови обнаруживается гипогликемия. Развивается заболевание сразу после рождения при вскармливания, т.к. с молоком поступает лактоза.
Клиника: желтуха новорожденных, рвота и понос, что ведет к обезвоживанию, развивается гипотрофия, поражаются печень, почки, глаза(катаракта), нервная система, постепенно развивается умственная и физическая отсталость.
Лечение: диета, исключающая молочный сахар(источник галактозы).
Диагноз- по клиническим проявлениям или нагрузка галактозой.
Нарушения обмена липидов (болезнь Гоше, Ниммана-Пика).
В группу липидов входят триглицериды, холестерол
(холестерин), эфиры холестерола, сфинголипиды, свободные жирные кислоты и др.
Причина – нарушение катаболизма липидов.
Болезнь Гоше. Частота встречаемости 1:300000 рожденных. Накапливается к в клетках нервной системы, паренхиматозных органов, аорте, костном мозге, но не в головном мозге глюкоцереброзид(нарушается отщепление глюкозы).
Клиника: характеризуется прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами. В следствие изменений головного мозга, поражений костей, паренхиматозных органов (печени, селезенки, почек), кожи (появление кориченевых пятен), сетчатки глаз.
Детский тип проявляется в первые месяцы жизни задержкой уимственного и физического развития, увеличением живота, печени, селезенки, развитие м дыхательной недостаточности, инфильтрацией легких клетками Гоше, гипертонией мышц, судорагами и смертью ребенка на первом году жизни.
Ювенильная форма поражает детей различных возрастов. Носит хронический характер. В клинической картине: анемия, спленомегалия, пигментация кожи (кориченый пятна), остеопороз, переломы, деформация костей, развитие иммунофедицитных состояний приводит к смерти.
Имеет рецессивный тип наследования аутосомный или Х-сцепленный.
Болезнь Ниманна-Пика. Связано с накоплением сфингомиелина (нарушенный фермент сфингомиелиназа)в головном мозге и паренхиматозных органах.(сфинголипиды – структурные элементы клеточных мембран, в частности миелиновых оболочек нервных волокон→поражение важных органов, серого и белого вещества головного мозга). Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Заболевание развивается в раннем детском возрасте отказом от еды, появлением рвоты, увеличением живота, печени, селезенки. Появляется мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение. На глазном дне отмечаются пятна вишневого цвета. В анализах крови- анемия, тромбоцитопения,увеличение холестерина, сфингомиелина. дети погибают в раннем возрасте.
Болезнь Тей-Сакса (амавротическая идиотия). Увеличение в клетках мозга, печени, селезенки ганглиозидов (из-за дефицита гектозаминидазы).
При рождении и первые месяцы жизни дети не отличаются. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активен, снижается зрение и слух, теряет приобретенные навыки. Развивается умственная отсталость вплодь до идиотии.. развивается гипотония мышц, паралич конечностей, тонические судороги. Исход неблагоприятный. Частота встречаемости 1:3600 рожденных.
Нарушение обмена мукополисахаридов (мукополисахаридозы-гарголизм).
Причина: мутация генов лизосомных гидролаз, которые расщепляют мукополисахариды.. это приводит к тому, что патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, печени, селезенке, роговице глаз, нервной системы. Название «гарголизм» произошло от франц. Слова «gargoille», которым называли уродливые фигуры, украшающие собор Нотр-Дам в Париже.
Клиника: уже в первые месяцы жизни типичные изменения конфигурации черепа («башенный»череп), грубые черты лица с крупными губами и языком, короткая шея, запавшая переносица, укороченное туловище, увеличение сердца, живота, из-за увеличения печени и селезенки, пупочные и паховые грыжи, снижения зрения и слуха, помутнение роговицы, отставание в нервно-психическом развитии. Различают 8 типов мукополисахаридозов с определенными особенностями клинической картины.
Особенности ухода за больными с моногенными.
3. ранняя реабилитация
4. при отставании в умственном развитии более частое общение с детьми.
5. профилактика госпитализма (нельзя оставлять детей одних).
6. правильное кормление. Пища полноценная, соответствует возрасту, специальная диета.
7. соблюдать температурный режим.
8. следить за функцией ЖКТ.
9. бережный уход, профилактика опрелостей, пролежней.
10. гигиенический уход за ребенком.
11. помощь в судорогах.
12. возвышенное положение верхней части тела ребенка, при необходимости ввести увлажненный кислород.
ЛЕКЦИЯ №8