1) Ингибиторы ГМГ КоА редуктазы (статины)
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) обратимо ингибируют активность ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС) у человека.
Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипопротеинемий IIa, IIb, III фенотипов. Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего холестерина за счет холестерина ЛПНП.
| Лекарственное средство | Суточные дозы, мг |
| I поколение | |
| Ловастатин | 20-80 |
| Симвастатин | 10-80 |
| Правастатин | 10-40 |
| II поколение | |
| Флувастатин | 20-160 |
| Флувастатин ЭЛ 1 | |
| III поколение | |
| Аторвастатин | 10-80 |
| IV поколение | |
| Розувастатин 2 | 5-80 |
| 1 Форма с замедленным высвобождением лекарственного вещества 2 Препарат зарегистрирован в Голландии и находится в процессе регистрации в США, Европе и России |
Нелипидные эффекты статинов:
§ Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа I (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1), интерлейкина-8, CD 40L, ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.
§ Антиоксидантные свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).
§ Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).
§ Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).
§ Снижение выработки фактора некроза опухоли.
§ Повышение минерализации кости.
§ Уменьшение литогенности желчи.
§ В настоящее время ведутся работы по изучению влияния статинов на показатели артериального давления ипротивораковую активность. Предполагается, что плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием.
§ Фармакокинетика
Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина.
Основное место фармакологического действия всех статинов - печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у ровустатина. Большую роль в гиполипидемическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени; для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина - 53%, у аторвастатина - 30%.
Все ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА очень интенсивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%).
Печень - не только основной орган для фармакологического эффекта статинов, но и главный путь удаления этих лекарственных средств. Только правастатин, самый гидрофильный ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, экскретируется, главным образом, через почки (до 60%), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает 70-90%. Так, отмечено повышение концентрации ловастатина у больных с уремией.
Фармакокинетика правастатина, флувастатина у пожилых людей не изменена. У пациентов старше 70 лет на фоне приема ловастатина и симвастатина площадь под фармакокинетической кривой больше на 40-60% у женщин и на 20-50% у мужчин. Этот же показатель на фоне приема аторвастатина у больных в возрасте 66-92 лет выше на 42%, чем у молодых больных.
§ Место статинов в терапии
Статины применяют для снижения смертности и улучшения прогноза больных ИБС и атеросклерозом, а также для лечения нарушений липидного обмена, в частности, у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями.
Основное показание к применению статинов - первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии, по крайней мере, в течение 3 месяцев.
Абсолютное показание к применению статинов - семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой содержание общего холестерина превышает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов.
В клинической практике показания к назначению статинов определяются не только (и не столько) концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и/или наличием фактров риска развития ИБС.
Назначение статинов для первичной профилактики показано при риске развития осложнений ИБС, равном более 2% в год.
Лечение статинами больных отдельных категорий имеет некоторые особенности:
§ Дети.
Лечение статинами детям противопоказано. Исключением является применение высоких доз аторвастатина исимвастатина (80 мг/сут) в сочетании с плазмафорезом при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии ЛПНП. Возможна комбинация с йонообменными смолами (холестирамин 4-16 г/сут) или ингибиторами абсорбции холестерина (эзетемиб 5-10 мг/сут).
§ Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов фармакокинетика многих статинов изменена, поэтому им рекомендовано назначать половину суточной дозы.
§ Профилактика инсульта.
При лечении симвастатином риск развития инсульта статистически значимо снижается на 27%.
§ Больные сахарным диабетом 2-го типа.
Назначение статинов больным сахарным диабетом 2-го типа статистически значимо снижает риск развития смертельных и несмертельных осложнений ИБС. Согласно рекомендациям NCEP ATP III, сахарный диабет без ИБС считается ее эквивалентом и назначение ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может быть обосновано для первичной профилактики макрососудистых осложнений сахарного диабета.
§ Больные СПИДом.
У таких больных нередко развивается вторичная гиперлипидемия, или гиперлипопротеидемия (ГЛП), которая сопровождается сначала повышением содержания общего холестерина, позднее – повышением содержаниятриглицеридов. Ингибиторы протеиназ, которые используются при лечении больных со СПИДом (зидовудин, ставудин, ритонавир), также способствуют развитию липодистрофии и гипертриглицеридемии. Во избежание развития побочных эффектов у больных со СПИДом нельзя применять симвастатин и ловастатин; у таких больных можно использовать начальные дозы правастатина, аторвастатина и флувастатина.
§ Больные с хронической почечной недостаточностью и пересаженными органами.
С учетом того, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин катаболизируются через изоформу 3А4 цитохрома P450, эти лекарственные средства нельзя назначать больным с пересаженными органами, получающим цитостатики (циклоспорин). При вторичной гиперлипопротенемии в таких случаях, как правило, назначают флувастатин или правастатин в дозе менее 40 мг/сут.
§ Больные, перенесшие операции на сосудах сердца.
Статины должны быть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на сосудах сердца при поражениях атеросклеротической этиологии, за исключением случаев с выраженной гипертриглицеридемией. Принцип лечения таких больных: «Чем ниже содержание холестерина ЛПНП, тем лучше».
§ Общие принципы применения статинов
Статины снижают холестерин ЛПНП на 20-60%, триглицериды на 10-40% и повышают содержание холестерина ЛПВП на 5-15%.
Длительное применение статинов, не менее 5 лет, снижает частоту смертельных исходов при ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%.
Максимальный гиполипидемический эффект наступает через 2-3 недели от начала лечения, однако результаты терапии по снижении сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема.
Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением холестерина ЛПНП на 6–7%.
Доза увеличивается каждые 4 недели, если не достигнут желаемое содержание холестерина.
К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях высоких значений холестерина, главным образом у больных с семейной гиперхолестеринемией, не забывая о том, что прием высокой дозы статина опасен более частым развитием серьезных побочных эффектов (гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз).
При снижении холестерина ЛПНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается.
Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена.
§ Назначение и дозировка статинов
Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время.
Аторвастатин и розувастатин можно применять в любое время суток.
§ Ловастатин (Мевакор, Медостатин, Холетар) - начальная доза 20 мг один раз в сутки сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
§ Симвастатин (Зокор, Актолипид, Атеростат, Вазилип, Веро-симвастатин, Зоватин, Зорстат, Левомир, Симвагексал,Симвакард, Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол, Симвор, Симгал, Симло) – по эквивалентоности вдвое сильнее ловастатина, то есть прием 10 мг/сут. Симвастатина дает такое же снижение холестерина ЛНП, как прием 20 мг/сут ловастатина. Начальная доза 10-20 мг 1 раз в сутки; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг (на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений – повышение печеночных ферментов, миопатия и рабдомиолиз).
§ Правастатин (Липостат) – назначается в дозе 20-40мг/сут. В любое время дня. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
§ Флувастатин (Лескол, Лескол XL - назначается в дозе 20-40мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80мг один раз в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
§ Аторвастатин(Липримар, Аторис, Липтонорм, Торвакард, Тулип) – синтетический статин третьей генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит симвастатин и флувастатин. Терапию начинают с дозы 10 -20 мг/сут; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40мг. Больным острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска, исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид-снижающей терапии (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
§ Розувастатин (Крестор) по эквивалентоной эффективности превосходит аторвастатин. Это самый новый из представленных препаратов, и многие крупномасштабные исследования по его применению еще не закончены (GALAXY, JUPITER, CORONA,AURORA). Однако уже завершенные исследования (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрировали максимальную эффективность препарата. Назначается в дозе 5-10 мг/сут; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.
§ Побочные эффекты
Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств.
Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.
Повышение активности печеночных ферментов АЛТ, АСТ, наблюдается у 1-5% больных, принимающих статины. В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.
Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.
Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.
Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля за активностью печеночных ферментов.
Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные боли, головокружения; возможен тератогенный эффект.
Редко (0,1-3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением активности КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.
Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев – возникает в тех случаях, когда вовремя не диагностировано наличие миопатии и лечение статином продолжалось при ее наличии.
Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии.
В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ.
Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.
Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболиз ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома-450 и ее изоформу 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств.
При необходимости сочетания этих препаратов со статинами, особенно сильнодействующими, следует назначать минимальную дозу статинов и тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК) не реже 1 раза в месяц.
Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения.
§ Противопоказания и предостережения
Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА противопоказаны детям, беременным и кормящим женщинам, а также лицам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам редуктазы ГМГ-КоА.
Статины не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.
Статины следует назначать с осторожностью лицам с активными заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией, при выраженных метаболических заболеваниях (неконтролируемый СД и клинически выраженный гипотиреоз).
При назначении статинов необходимо исходно выполнить анализ крови для определения содержания липидов, АСТ, АЛТ,креатинфосфокиназы (КФК). После 4-6-недельного курса лечения следует оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения содержания липидов, АСТ, АЛТ).
При подборе дозы следует ориентироваться, в первую очередь, на переносимость и безопасность лечения, во вторую очередь, - на достижение целевых уровней липидов. В случае, если активность аминотрансфераз печени более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови, по крайней мере, еще один раз.
Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, восходящий холангит, холелитиаз, вирусный гепатит, переливание крови. Причиной повышения активности КФК может служить интенсивная физическая нагрузка накануне или внутримышечные инъекции. Доза 40 мг розувастатина противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии / рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл / мин)
- гипотиреоз
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови
- принадлежность пациентов к монголоидной расы;
- одновременное применение фибратов.
Особые указания –таблетки содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать при непереносимости лактозы.
§ Взаимодействия
Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацептивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ.
Лекарственные взаимодействия статинов.
| Взаимодействующие лекарственные средства | Статины | Результат взаимодействия |
| Противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол,итраконазол) | Ловастатин, симвастатин,аторвастатин, розувастатин | Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза |
| Иммунодепрессанты (циклоспорин) | Симвастатин, флувастатин,правастатин, розувастатин | Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза |
| Фибраты | Ловастатин, флувастатин,аторвастатин, розувастатин | Повышение риска развития миопатии |
| Никотиновая кислота | Симвастатин, правастатин,флувастатин | Повышение риска рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью |
| Холестирамин, желчные кислоты | Ловастатин | Усиление эффекта ловастатина |
| Непрямые антикоагулянты (кумарины) | Ловастатин, симвастатин,правастатин | Повышение риска развития кровотечений |
| Антациды | Розувастатин, аторвастатин | Снижение плазменной концентрации статинов |
| Антибиотики (эритромицин) | Ловастатин, флувастатин | Увеличение риска развития миопатий; увеличение содержания статинов в крови |
| Оральные контрацептивы | Аторвастатин,розувастатин | Повышение в плазме равновесной концентрации норэтиндрона, норгестрела и этинилэстрадиола |
| Бета-блокаторы | Флувастатин | Усиление эффекта флувастатина |
| Дигоксин | Аторвастатин | Повышение равновесной концентрациидигоксина в плазме |
| Варфарин | Розувастатин | Увеличение протромбинового времени и МНО |
| Рифампицин | Флувастатин | Уменьшение биодоступности флувастатина |
| Алкоголь | Симвастатин | Усиление гепатотоксичности алкоголя |
ФИБРАТЫ
Основными представителями данной фармацевтической группы являются следующие:
- «Клофибрат» — высокоэффективное лекарство с выраженной гиполипидемической активностью. Раньше препарат назначали больным, страдающим склерозом коронарных, мозговых, периферических сосудов, диабетической ангиопатией, ретинопатией, различными формами дислипидемии. «Клофибрат» использовали с профилактической целью при наследственной или приобретенной гиперхолестеринемией. Но в настоящее время врачи перестали назначать его больным. Это связано с развитием тяжелых побочных эффектов в первые дни применения. «Клофибрат» является стимулятором внутрипеченочного холестаза, камнеобразования в желчном пузыре и обострения желчнокаменной болезни. При приеме препарата у больных развивается миозит или иная нервно-мышечная патология, заболевания пищеварительного тракта. Пациенты жалуются на сонливость, слабость, общее недомогание, боли в мышцах, увеличение массы тела. Коммерческие названия препарата: «Липомид», «Амотрил», «Липавлон».
- «Гемфиброзил» также обладает большим количеством побочных эффектов. Его выпускают в капсулах и таблетках по 450 и 650 мг. Лекарство применяют два раза в день по 600 мг или один раз 900 мг. Длительность лечения — несколько месяцев. Терапевтический эффект препарата проявляется только после его длительного применения. Наиболее распространенными средствами данной группы являются: «Липозид», «Допур», «Гевилон».
- «Безафибрат» уменьшает количество холестерина и триглицеридов в крови и быстро покидает организм человека. Выпускают препарат в таблетках по 200 мг. Принимают таблетки до еды в течение 30 дней, делают перерыв на месяц, а затем повторяют курс терапии. К производным «Безафибрата» относятся «Безифал», «Цедур», «Оралипин».
- «Ципрофибрат» — лекарство пролонгированного действия.
- «Фенофибрат» способен изменять содержание липидов в организме. Он является универсальным гиполипидемическим средством в борьбе с дислипидемией и инсулинорезистентностью. Назначают «Фенофибрат» лицам с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов. Кроме гиполипидемического действия препараты обладают широким спектром нелипидных эффектов: противовоспалительным, антиоксидантным, антикоагулянтным, тонизирующим. Больным обычно назначают «Липантил», «Липофен», «Нолипакс».
Показания
Препарат показан как дополнение к диете и других немедикаментозных методов лечения (например, физических упражнений, снижение массы тела) при:
- тяжелая гипертриглицеридемия, в том числе с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности;
- смешанная гиперлипидемия в случаях, когда применение статинов противопоказано или есть непереносимость статинов;
- смешанная гиперлипидемия у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в дополнение к терапии статинами, когда уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности адекватно не контролируется.
Диабетическая ретинопатия: показан для уменьшения прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и существующей диабетической ретинопатией.
Противопоказания
Печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и невыясненные персистирующие нарушение функции печени).
Установленные заболевания желчного пузыря.
Тяжелые хронические заболевания почек.
Хронический или острый панкреатит, кроме случаев острого панкреатита, вызванного тяжелой гипертриглицеридемией.
Установлена фотоалергия или фототоксические реакции в период лечения фибратами или кетопрофеном.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Также препарат не следует применять пациентам с аллергией на арахис, арахисовое масло или соевый лецитин, или подобные продукты из-за риска возникновения реакций гиперчувствительности.