Фармакологические. Фенофибрат является производной веществом фиброевой кислоты. Его эффекты на липидный профиль, которые отмечались у человека, опосредованные активацией рецептора, который активируется пролиферирующим фактором пероксисом типа альфа (PРАRα).
Через активацию PРАRα фенофибрат увеличивает интенсивность липолиза и выведение из плазмы частиц, богатых ТГ, путем активации липопротеиновой липазы и уменьшения образования аполипопротеина СИII. Активация PРАRα также приводит к увеличению синтеза апопротеинам АИ и АИI.
Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к снижению фракций липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), которые содержат апопротеин В, и увеличение фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые содержат апопротеины АИ и АИI.
Кроме того, путем модификации синтеза и катаболизма фракции ЛПОНП фенофибрат увеличивает клиренс ЛПНП и уменьшает количество ЛПНП низкой плотности, уровень которых повышен у пациентов с риском коронарной болезни сердца (атерогенный профиль липидов).
Благодаря значительному эффекту на ЛПНП-холестерин и триглицериды лечения фенофибратом имеет положительный эффект как у пациентов с гиперхолестеринемией в комбинации с гипертриглицеридемией, так и без нее, включая вторичную Гиперлипопротеинемия, такую как, например, наблюдается при сахарном диабете II типа.
Экстраваскулярные отложения холестерина (xanthoma tendinosum et tuberosum) могут существенно уменьшаться или даже полностью исчезать во время терапии фенофибратом.
Фармакокинетика. Фенофибрат метаболизируется в печени. Основные метаболиты - фенофиброевая кислота и ее конъюгат с глюкуроновой кислотой. В плазме активное вещество оказывается в виде фенофиброевой кислоты, максимальная концентрация проявляется в течение 5:00 после приема препарата. Средняя концентрация в плазме составляет 15 мкг / мл при приеме препарата в дозе 250 мг.
Выводится из организма преимущественно с мочой и в меньшей степени - через кишечник. В течении
24 часов с мочой выводится до 70% активного вещества, а через кишечник - около 25% активного вещества. При длительном приеме препарата не наблюдалось накопление активного вещества. Период полувыведения фенофиброевой кислоты из плазмы составляет около 20 часов.
Фенофиброевая кислота не выводится при гемодиализе.
Секвестранты желчных кислот
Общие сведения
Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы - СЖК) используют как ЛС второго ряда при комбинированной терапии со статинами для получения дополнительного эффекта при высоком уровне ХС ЛПНП, в основном, у больных с семейной (наследственной) гиперхолестеринемией. Ионообменные смолы могут назначаться больным со IIа фенотипом ГЛП.
Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) применяют в качестве гиполипидемических средств более 30 лет.
В клинических исследованиях была доказана их эффективность по снижению коронарных осложнений и смертельных случаев от инфаркта миокарда.
С появлением статинов в России эти препараты исчезли с аптечных прилавков, однако в большинстве стран Европы и в США секвестранты ЖК назначают в качестве дополнительных средств к основной терапии статинами больным с семейными гиперхолестеринемиями.
К настоящему времени накоплено достаточно фактов об эффективности, переносимости и безопасности ЛС этого класса. Хорошо известны такие препараты, как колестирамин, колестид и относительно недавно зарегистрированный в США колесевилам. Разные по своей структуре СЖК схожи по своему действию (связывание экзогенного ХС в просвете кишечника).
Секвестранты ЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, поэтому они могут быть препаратами выбора например у детей и беременных с СГХС.
Классификации СЖК не существует, условно выделяют старые ЛС - колестирамин и колестипол, и новые - колесевелам и колестагель.
Колесевелам в России не зарегистрирован, однако именно он получил наиболее широкое распространение в мире, так как лишен отрицательных органолептических свойств, присущих другим препаратам этой группы. В настоящее время проводятся исследования возможностей комбинации колесевелама со статинами и эзетимибом.
§ Механизм действия, фармакологические эффекты и фармакокинетика секвестрантов желчных кислот
Основной механизм действия СЖК - прерывание нормальной рециркуляции богатого ХС пула желчных кислот.
Ионнообменные смолы связывают желчные кислоты – продукты обмена ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями. В результате в печеночных слетках развивается дефицит ХС, для компенсации которого увеличивается количество мембранных рецепторов к ЛНП, обеспечивающих дополнительный клиренс ХС ЛНП из плазмы.
Желчные кислоты синтезируются из ХС в печени и при нормальных физиологических условиях. Только 3% желчных кислот экскретируется в кишечник, остальной пул подвергается энтерогепатической рециркуляции после абсорбции в дистальном отделе тонкой кишки.
СЖК связывают желчные кислоты в кишечнике, тем самым выключая их из процесса рециркуляции. Истощение пула желчных кислот в печени ведет к повышению их синтеза из ХС гепатоцитов, таким образом, содержание ХС в гепатоцитах снижается.
В дополнение к эффекту на желчные кислоты СЖК абсорбируют ХС из пищи, впрочем, при длительном лечении этот механизм действия СЖК можно считать незначительным.
Прерывание рециркуляции желчных кислот, повышение экскреции с калом и истощение содержания ХС в печени - все эти механизмы приводят к повышению экспрессии рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что, в свою очередь, ведет к снижению уровня ХС в плазме крови.
СЖК при длительном применении стимулируют активность редуктазы ГМГ-КоА (вторичный эффект), поэтому их часто комбинируют со статинами.
После начала приема колестирамина в дозе 4-8 г/сут уровень ХС в плазме начинает снижаться уже на 2-й неделе лечения.
Применение СЖК при хорошей переносимости можно продолжать сколь угодно долго, периодически определяя уровень липидов, активность ферментов печени и КФК.
Отмена колестирамина приводит к возвращению уровня липидов к исходному примерно через 2-4 нед.
По мнению специалистов, риск повышения уровня ТГ на фоне применения СЖК выше при исходно повышенном уровне этих липидов. Комбинированная терапия СЖК со статинами или НК позволяет добиться снижения уровня ХС ЛПНП на 45-60%. У больных с комбинированной ГЛП сочетание СЖК с НК или статинами дает дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 20-25%. СЖК практически не влияют на уровень хиломикронов в крови (ГЛП I типа по классификации Фредриксона).
СЖК действуют в дистальном отделе тонкой кишки, не всасываются и не оказывают системного воздействия.
§ Место в терапии
СЖК назначают в том случае, если оказались неэффективными методы немедикаментозного снижения уровня ХС (соблюдение диеты, контроль массы тела и дозированные физические нагрузки).
Кроме того, поскольку лечение СЖК, как правило, длительное, важно обсудить с пациентом альтернативную терапию статинами.
Эти ЛС гораздо лучше переносятся, а их эффективность при первичной и вторичной профилактике ИБС и ее осложнений гораздо более эффективно доказана.
В кардиологической практике СЖК применяют, в основном, в комбинации со статинами для снижения уровня ХС ЛПНП при выраженной дислипидемии (как правило, семейной гиперхолестеринемии IIа типа). Иногда их назначают в качестве комбинированной терапии со статинами при гетеро- и гомозиготной формах наследственной гиперхолестеринемии. В некоторых случаях СЖК назначают детям с наследственной дислипидемией при неэффективности диеты с низким содержанием ХС.
Это единственный класс гиполипидемических ЛС, официально рекомендованный для использования в педиатрии Национальной образовательной программой по холестерину (США).
Для улучшения переносимости и уменьшения побочных реакций ЖКТ при лечении СЖК рекомендовано употреблять больше жидкости; при запорах назначают слабительные ЛС или продукты (свеклу, сливовый сок).
§ Назначение и дозировка
Холестирамин назначают в дозе 8-24 г/сут., колестипол – 5-30 г/сут. в виде порошка, который растворяют в жидкости (чай, кисель), колесевелам – в дозе 3,750мг/сут. в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625мг).
Секвестранты снижают концентрации ОХС и ХС ЛНП на 15-30%, но могут повышать уровень ТГ; одновременно они повышают содержание ХС ЛВП на 5%.
Они противопоказаны при III и IYтипах семейной ГЛП.
§ Побочные эффекты
Ионообменные смолы нередко (в 50% случаев) вызывают запоры, метеоризм и диспепсию; многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений.
СЖК могут вызвать обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до желудочного кровотечения. СЖК могут способствовать образованию камней в желчном пузыре, усиливать желудочно-пищеводный рефлюкс. Клинически менее значимы и реже встречаются такие осложнения, как диарея, отрыжка, головокружения, тошнота, абдоминальные боли и рвота. Новое ЛС колесевилам редко дает такие побочные эффекты, как миалгия, фарингит, очень редко - гриппоподобные симптомы, усиление кашля, боли в спине, риниты и синуситы.
Если пациенты лечатся дигоксином, варфарином, тиазидными диуретиками и β-адреноблокаторами, ионнообменные смолы назначают за 1-2 часа до или 4 часа после приема перечисленных средств, чтобы избежать снижения их всасывания.
§ Противопоказания и предостережения
Прямыми противопоказаниями к приему СЖК являются билиарный цирроз печени, полная билиарная обструкция, семейная дисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа), выраженная гипертриглицеридемия (более 6 ммоль/л) и запоры.
С осторожностью назначают СЖК больным с болезнями почек, желчнокаменной болезнью, желудочно-кишечными расстройствами, синдромом мальабсорбции, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроем, нарушениями коагуляции и фибринолиза, гипотиреоидизмом.
Данные по использованию этих ЛС при беременности и лактации отсутствуют.
§ Взаимодействия
СЖК действуют в просвете кишечника и могут влиять на процесс всасывания и фармакокинетику многих ЛС.
Колестирамин снижает всасывание фенилбутазона, варфарина, хлортиазида, тетрациклина, пенициллина G, фенобарбитала, тироксина, дигиталиса.
Описаны лекарственные взаимодействия СЖК с гидрокортизоном, флувастатином, правастатином.
СЖК могут влиять на всасывание жирорастворимых витаминов.
На фоне приема колесевелама описано снижение концентрации формы верапамила с замедленным высвобождением лекарственного вещества.
Прием СЖК за час до или через 4-6 ч после приема основных ЛС может существенно снизить лекарственное взаимодействие СЖК с другими ЛС.
Омега 3
Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты - эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) - относятся к незаменимым жирным кислотам.
Лекарственное средство активно влияет на липиды плазмы крови, снижая уровень триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП). Препарат влияет на гемостаз и уменьшает риск тромбообразования за счет влияния на агрегационную способность тромбоцитов; умеренно снижает артериальное давление.
Нормализация липидного спектра крови происходит также за счет уменьшения синтеза триглицеридов в печени, поскольку ЭПК и ДГК ингибируют этерификацию других жирных кислот, а также за счет уменьшения количества свободных жирных кислот (увеличиваются количества пероксисом β-окисления жирных кислот), которые принимают участие в синтезе триглицеридов. Уменьшение синтеза триглицеридов приводит к снижению уровня ЛПОНП.
Альфа токоферол является антиоксидантом, предотвращает окисление полиненасыщенных жирных кислот.
Показания
В качестве первичной профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В составе комплексной терапии атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии; для вторичной профилактики инфаркта миокарда в дополнение к стандартным методам лечения (например, статинов, антитромбоцитарных средств, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ); при гипертриглицеридемии в дополнение к диетотерапии, если последняя недостаточно эффективна.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Обострение хронического холецистита, обострение хронического панкреатита, обострение заболеваний пищеварительной системы, желчекаменная болезнь, патологические состояния, включающие геморрагический синдром.