Механизм действия. Алирокумаб является препаратом полностью человеческих моноклональных антител IgG1, которые связываются с высокой аффинностью и специфичностью с пропротеиновою конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, в результате чего снижается активность рецепторов ЛПНП в печени. Рецепторы ЛПНП является главными рецепторами, отвечающими за снижение уровня циркулирующих ЛПНП. Таким образом, снижение активности рецепторов ЛПНП в результате воздействия PCSK9 приводит к повышению уровней холестерина ЛПНП в крови. Путем угнетения связывания PCSK9 с рецепторами ЛПНП алирокумаб приводит к увеличению количества рецепторов ЛПНП, которые способны взаимодействовать с ЛПНП, снижая таким образом уровень холестерина ЛПНП.
Рецепторы ЛПНП также связываются с богатыми триглицериды липропротеинамы очень низкой плотности (ЛПОНП), остаточными липопротеинами и липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП). Таким образом, лечение алирокумабом может вызвать снижение уровней этих остаточных липопротеинов, о чем свидетельствует обусловлено ним снижение уровней аполипопротеина В, холестерина нелипопротеинив высокой плотности и триглицеридов. Алирокумаб также приводит к снижению уровня липопротеина (а), что является формой ЛПНП, которая связывается с аполипопротеина (а). Однако было показано, что рецепторы ЛПНП имеют низкую аффинность к липопротеина (а) таким образом, точный механизм, по которому алирокумаб снижает уровень липопротеина (а), остается не до конца выясненным.
В рамках генетических исследований у людей были обнаружены варианты генов PCSK9 с мутациями, которые приводили или к потере функции, или к усилению функции. Индивиды с мутацией одного аллельного гена PCSK9, что приводило к потере функции, имели более низкие уровни холестерина ЛПНП, коррелировало со значимым снижением частоты возникновения ишемической болезни сердца. Было сообщено о нескольких индивидов, в которых состоялись мутации двух аллельных генов PCSK9, которые привели к потере функции, и в которых уровни холестерина ЛПНП были чрезвычайно низкими при нормальных уровнях холестерина ЛПВП и триглицеридов. И наоборот, мутации гена PCSK9, которые приводили к усилению функции, были обнаружены у пациентов с повышением уровней холестерина ЛПНП и с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
В рамках многоцентрового, двойного слепого плацебо-контролируемого 14-недельного исследования 13 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, обусловленной мутациями гена PCSK9, которые привели к усилению функции, были рандомизированы в группы, которые получали или алирокумаб в дозе 150 мг каждые 2 недели, или плацебо. Средний исходный уровень холестерина ЛПНП составлял 151,5 мг / дл (3,90 ммоль / л). На неделе 2 среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным уровнем составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, против 8,8% в группе пациентов, получавших плацебо. На неделе 8 среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным уровнем во всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.
Фармакодинамика.
В исследованиях в условиях in vitro алирокумаб НЕ вызывал Fc-опосредованную эффекторную функциональную активность (антителозависимую клитиноопосередковану токсичность и комплементзалежну цитотоксичность) как при наличии, так и при отсутствии PCSK9; кроме этого, при связывании алирокумабу с PCSK9 не наблюдалось образования никаких растворимых иммунных комплексов, способных к связыванию белков системы комплемента.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После подкожного введения алирокумабу в дозе от 50 до 300 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (t max) составляла 3-7 дней.Фармакокинетические показатели алирокумабу после однократного подкожного введения в дозе 75 мг в область живота, плеча и бедра были подобными. Биодоступность алирокумабу после подкожного введения составляла примерно 85% согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа. Равновесная концентрация достигалась после введения 2-3 доз с примерно 2-кратным коэффициентом кумуляции.
Распределение. После введения объем распределения составляет приблизительно от 0,04 до 0,05 л / кг, что указывает на то, что распределение алирокумабу осуществляется главным образом через систему кровообращения.
Метаболизм. Специальные исследования метаболизма не проводилось, поскольку алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.
Вывод. Выявлено два пути вывода алирокумабу. При низких концентрациях выведения препарата преимущественно осуществляется через насыщаемая связывания с мишенью (PCSK9), а при высоких концентрациях вывода алирокумабу осуществляется главным образом ненасыщаемой протеолитическим путем.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа медиана воображаемого периода полувыведения алирокумабу при равновесных концентрациях находилась в пределах от 17 до 20 дней у пациентов, получавших алирокумаб качестве монотерапии путем подкожного введения в дозе или 75 мг каждые 2 недели, или 150 мг каждые 2 недели. При одновременном применении с статинами медиана воображаемого периода полувыведения алирокумабу составляла 12 дней.
Линейность / нелинейность. При 2-кратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг каждые 2 недели наблюдалось несколько больше, чем дозопропорцийне, увеличение общей концентрации алирокумабу (2,1-2,7-кратное увеличение).
Особые популяции пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам анализа фармакокинетических показателей корреляция возраста пациента с экспозицией алирокумабу при равновесных концентрациях была незначительной, без влияния на эффективность или безопасность препарата.
Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа пол пациента не влияла на фармакокинетические показатели алирокумабу.
Расовая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели алирокумабу. После однократного подкожного введения алирокумабу в дозе от 100 мг до 300 мг значимой различия между его экспозициями у здоровых добровольцев японской национальности и представителей европеоидной расы не было.
Масса тела. Масса тела была определена в окончательной популяционного фармакокинетического модели как одно значимое ковариата, что влияет на фармакокинетические показатели алирокумабу.Экспозиция алирокумабу (AUC 0-14d) при равновесных концентрациях при обеих схемах дозирования (75 и 150 мг каждые 2 недели) была снижена на 29% и 36% у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела в пределах от 50 кг до 100 кг. Однако это не обусловливало клинически значимых различий в снижении уровней холестерина ЛПНП.
Нарушение функции печени. В исследовании I фазы после однократного подкожного введения в дозе 75 мг фармакокинетические профили алирокумабу у пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени были подобны фармакокинетических профилей у лиц с нормальной функцией печени. Данных о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Поскольку нет данных о том, что моноклональные антитела выводятся почками, считается, что функция почек не влияет на фармакокинетические показатели алирокумабу.Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что экспозиция алирокумабу (AUC 0-14d) при равновесных концентрациях при обеих схемах дозирования (75 и 150 мг каждые 2 недели) была увеличена на 22-35% и 49-50% у пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек соответственно по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Наиболее вероятной причиной различий в фармакокинетических показателях различный распределение показателей массы тела и возраста - двух ковариат, которые влияют на экспозицию алирокумабу, - у пациентов, принадлежащих к разным категориям функции почек. Данные по применению препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены; у таких пациентов экспозиция алирокумабу была примерно в 2 раза выше по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Связь между фармакокинетикой и фармакодинамики. Фармакодинамическая эффект алирокумабу по снижению уровня холестерина ЛПНП является косвенным и опосредованный через связывание с PCSK9.До достижения целевого насыщения наблюдается зависящее от концентрации снижение свободной PCSK9 и холестерина ЛПНП. После насыщаемая связывания PCSK9 дальнейшее увеличение концентраций алирокумабу не приводит к дальнейшему снижению уровня холестерина ЛПНП, однако при этом наблюдается удлинение эффекта снижения уровня холестерина ЛПНП.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека, что подтверждается результатами оценки фармакологической безопасности и токсичности при применении многократных доз препарата.
Исследование токсического воздействия на репродуктивную систему у животных показали, что алирокумаб, подобно другим антител IgG, проникает через плацентарный барьер.
Побочных эффектов на суррогатные маркеры фертильности (таких как Эстральный цикл, объем яичек, объем эякулята, подвижность сперматозоидов или общее количество сперматозоидов в эякуляте) у животных обнаружено не было; в одном исследовании токсического воздействия у животных не было выявлено также связанных с алирокумабом патоанатомичних или гистопатологичних изменений тканей репродуктивной системы.
У животных побочных воздействий на рост или развитие плода не выявлено. Токсического воздействия на материнский организм у беременных самок обезьян не было обнаружено при системной экспозиции, в 81 раз превышала экспозицию у человека при применении препарата в дозе 150 мг каждые 2 недели.Однако токсическое воздействие на материнский организм наблюдался у беременных самок крыс при системной экспозиции, в пересчете примерно в 5,3 раза превышала экспозицию у человека при применении препарата в дозе 150 мг каждые 2 недели (для пересчета была использована экспозиция, измеренная у небеременных самок животных в течение 5-недельного исследования токсического воздействия).
У потомства животных, подвергалось воздействию высоких доз алирокумабу еженедельно в течение всего периода беременности, отмечалась более слабая вторичная иммунный ответ на антигенную стимуляцию, чем у потомства животных контроля. Никаких других доказательных данных по иммунной дисфункции у потомства, связанной с алирокумабом, нет.
ПОКАЗАНИЯ
Пралуент применяют взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнительной терапии к диете:
· в комбинации со статинами или с статинами и другими липидоснижающая средствами, если целевой уровень холестерина ЛПНП не достигается при применении максимальной переносимой дозы статина;
· в виде монотерапии или в комбинации с другими липидоснижающая средствами в случае непереносимости статинов или когда применение статинов противопоказано.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»). Период беременности и кормления грудью. Возраст до 18 лет.