ПРЕДИСЛОВИЕ
Открытие Альфредом Айнхорном1 новокаина ознаменовало начало новой эры в обезболивании. Трудно сказать, сколько миллионов пациентов в мире избавлено от боли при операциях, различных вмешательствах и инъекциях антибиотиков. До 40-х годов (а в нашей стране до 60-х) прошлого столетия новокаин был "золотым стандартом" местной анестезии, с которым сравнивали эффективность и токсичность всех местных анестетиков. И сегодня ещё новокаин у нас остается препаратом выбора, как самый доступный и малотоксичный.
К сожалению, немногие стоматологи, хирурги, анестезиологи и студенты знают о человеке, открывшем новокаин, о том, как это было осуществлено.
Многие анатомические образования, симптомы заболеваний и синдромы названы именем человека, который впервые их описал (Биша, Гаймор, Шегрен, Микулич); методы, аппараты или инструменты носят имена тех, кто их разработал или популяризировал (Браун, Вайсблат, Илизаров, Кулаженко, Кохер и др.), выпущены марки и денежные купюры с изображением знаменитых химиков (Эрлих, Кюри), и даже бактериям дают имя их исследователей (Кох, Леффлер).
Если история наркоза и имена Мортона, Уэллса, Симпсона, Пирогова широко представлены в книгах, журнальных статьях, музеях, на конференциях и съездах, запечатлены в памятниках и на картинах, то открытие новокаина не получило должного признания. Об Альфреде Айнхорне написано всего, наверное, несколько десятков статей, включая юбилейные и некрологи. Его неизвестность становится очевидной из-за отсутствия информации в медицинских и химических энциклопедиях, биографических изданиях об учёных, имеющих наиболее важные открытия и достижения в науке (Dunsky J.L., 1997). О недостатке признания свидетельствует отсутствие имени Айнхорна в алфавитном порядке между прославленными именами Альберта Эйнштейна и Пауля Эрлиха.
|
|
В 2004-2005 гг. отмечается 100-летие открытия и начала применения новокаина. Этому событию будут посвящены Конгрессы Всемирной и Европейской ассоциаций анестезиологических обществ в стоматологии (Барселона, 2004; Москва, 2005), а также других медицинских сообществ. Хочется верить, что данные мероприятия пройдут на должном уровне и по достоинству будет оценена заслуга Альфреда Айнхорна и других учёных, способствовавших развитию местной анестезии.
Выражаю благодарность и глубокую признательность за помощь в работе рецензентам, коллегам, сотрудникам фирмы " Аventis Pharma " и лично господину доктору Herbert Wilms (Produktmanager Dental/Analgetika, Германия), а также господину доктору A.J. Wright (Associate Professor of Anesthesiology Director, History of Anesthesia Section Department of Anesthesiology, Бирмингем – США).
Доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии и стоматологии Самарского государственного медицинского университета, лауреат международной премии им. Т.И. Ерошевского, руководитель Поволжского регионарного центра Российской группы Европейской ассоциации по обезболиванию в стоматологии (EFAAD) и Всемирной федерации обществ анестезиологии в стоматологии (IFDAS) П.Ю. Столяренко
НА ПУТИ ОТ КОКАИНА К НОВОКАИНУ
До открытия новокаина уже был первый местный анестетик – кокаин. С 1878 по 1879 год В.К. Анреп в Германии изучал алкалоиды, стажируясь в лаборатории профессора фармакологии и фармакотерапии Вюрцбургского университета Михаэля Россбаха (Rossbach Michael, 1842-1894). С учётом проведённых экспериментально-клинических исследований Анреп впервые отметил местно-анестезирующее действие кокаина в своей статье, опубликованной 29 декабря 1879 г. в известном журнале Эдуарда Пфлюгера. Летом 1884 г. австрийский офтальмолог Карл Коллер по предложению Зигмунда Фройда стал изучать кокаин, выявил его анестезирующие свойства при закапывании в конъюнктивальный мешок и апробировал в качестве местного анестетика при глазных операциях. 15 сентября этого же года Джозеф Бреттауер доложил результаты успешной анестезии Коллера на XVI Конгрессе немецкого общества офтальмологов в г. Хайдельберге. За короткое время эта новость достигла США, где она нашла самый благоприятный и сильнейший отклик. Уже 20 октября 1884 года зубной врач З.М. Хоуе (Howe Z.M.) в Нью-Йорке сообщил о непосредственном эффекте обезболивания (правда, с переменным успехом) при введении в кариозную полость перед экскавацией ватного шарика, смоченного 2% раствором кокаина. Это положило начало так и не доказанному, но и не отвергнутому до настоящего времени аппликационному обезболиванию дентина c помощью местного анестетика (Петрикас А.Ж., 1997). В начале ноября 1884 г. зубной врач Дж. Кермитчел (Carmichael J.P.) в Мильвуке, известный благодаря названной его именем полукоронке, использовал аппликацию кокаина при вскрытии подслизистого абсцесса и припасовке коронки. Очень скоро об открытии В. Анрепа вспомнил хирург из Нью-Йорка Уильям Стеварт Холстед (Halsted W.S.), который обучался в это время в университете Вюрцбурга у знаменитого хирурга Эрнста фон Бергмана. Так, в ноябре 1884 г. он совместно с хирургом Ричардом Дж. Холлом (Richard J. Hall) путём параневральной инъекции обезболил всю конечность. 26 ноября 1884 г. зубной врач Чарльз Нэш после инъекции раствора кокаина вблизи подглазничного отверстия известному хирургу Р.Дж. Холлу безболезненно препарировал и пломбировал верхний центральный резец, о чем Нэш сообщил в ведущем в то время во всём мире журнале "Dental Cosmos" (Nash Ch.A., 1885). 1 декабря 1884 г. Холл подробно описал в статье "Гидрохлорат кокаина" клинику и технику предложенной Холстедом внутриротовой проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия со всеми нам сегодня известными симптомами и называемой мандибулярной анестезией. Для блокады он применял 5-15% раствор кокаина (Кeys T.E., 1968). Очевидно, другие врачи также использовали в своей практике высокие концентрации кокаина. Не удивительно, что немного позже появились первые случаи наблюдения отравления алкалоидом. Холстед широко использовал кокаин с переменным успехом, но что более важно - он описал системную токсичность лекарственного вещества и формирование пристрастия (Halsted W.S., 1885). Хирург Генри Дж. Гарригук (Henry J. Garrigues) в "Нью-Йоркском медицинском журнале" описал своё разочарование в использовании кокаина для местной анестезии: "Несмотря на совершенное и длительное применение сравнительно концентрированного раствора кокаина чувствительность не была уменьшена сколько-нибудь – жалобы и крики пациентов были подтверждением испытываемой ими боли." (Garrigues H., 1885). В январе 1885 г. зубной врач Эдвард Раймонд cделал сообщение на Нью-Йоркском одонтологическом обществе о консервативном лечении под проводниковой анестезией по методу Холстеда на верхней и нижней челюстях, а также о безболезненности вскрытой пульпы после аппликации кокаина (Raymond E.H., 1885). По-видимому, ещё не хватало немного мужества, чтобы апробировать анестезию кокаином при удалении зуба. За 1 год после доклада в Хайдельберге было опубликовано более 60 статей о первом в мире местном анестетике в разных областях медицины, включая стоматологию (Hoffmann-Axthelm W., 1985).
|
|
|
|
Хотя открытие кокаина исходило из Вюрцбурга и Вены, в Европе к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и, таким образом, убыток здесь был не так силен, когда стало известно его побочное действие – развитие пристрастия к препарату – кокаинизм.
Многие пионеры местной анестезии кокаином пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввёл там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.
Из-за токсичности и дороговизны кокаина, а также сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке северо-американские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный "веселящий газ"(закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введённый послойно и медленно, позволяет выполнять более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (Paul Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.
После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом конкретном случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путём изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Исходя из наблюдений о том, что химическое строение и физиологическое действие веществ часто находятся в определённых взаимодействиях, исследования лекарств стали проводить в другом направлении, опираясь на молодые тогда ещё отрасли науки - синтетическую химию и экспериментальную фармакологию. В течение двух последних десятилетий XIX века особенный интерес у исследователей вызывал поиск местного анестетика, равного кокаину по эффективности и без присущих ему недостатков. Правда, тогда было ещё далеко до сегодняшнего осуществления идеального требования одного из основателей экспериментальной фармакологии Рудольфа Бухгейма. Он писал: "Как только мы будем в состоянии получать действия лекарств из их состава, так фармакология сможет относиться к точным наукам" (Loewe H., 1956). Даже, если бы с 1876 г., когда Р. Бухгейм предвидел такое развитие, давшее прогресс исследованию в этом направлении, и был бы собран целый ряд важных данных, однако с накоплением фактического материала становилось понятно, что нет вообще никаких правил, имеющих силу, которые позволяют ожидать определённое фармакологическое действие какой-то группировки внутри одной органической субстанции. Например, как можно предвидеть качества красящих веществ конкретных органических материалов из их структурной формулы?
В противовес этому систематическое сотрудничество химиков и врачей в поиске связей между химическим строением и действием лекарств именно при местной анестезии уже скоро привело к успеху. Благоприятствовало этому следующее: на пути синтеза новых местных анестетиков их действие можно было определять без больших затрат времени и проведения дорогостоящих опытов, а кокаин, как исходный материал, был легко доступен для химических исследований. Тем не менее, такой синтез не был бы возможным без получения ясности в химическом строении кокаина. В 1860 г. Альберту Ниманну и в 1862 г. Вильгельму Лоссену2, ученикам Фридриха Вёлера, знаменитого химика из Гёттингенского университета, удалось получить кокаин в чистом кристаллическом виде из листьев южно-американского тропического растения Erythroxylon Coca. Они установили его общую формулу (не совсем точную), а также то, что при разрушении кокаина получаются экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. После подготовительных работ других многочисленных исследователей, таких как Мерк, Ладенбург, Либерман, Скрауп, Айнхорн и др. (Merck, Ladenburg, Liebermann, Skraup, Merling, Einhorn u. a.), Рихарду Вильштеттеру в 1897 г. удался полный синтез кокаина и установление точной структурной формулы. Результаты своих исследований он опубликовал на следующий год в "Берлинском химическом журнале" (Willstaetter R., 1898). Естественный кокаин, применяемый почти исключительно в виде гидрохлорида, является бензольным метиловым эфиром экгонина в L-форме (3-Benzoyl-tropanol-2-carbonsaeure-methylester). В основе этой формулы кокаина лежит спрягаемая система кольца тропана, продуктами замещения стали тропин и экгонин. Следовательно, кокаин происходит из экгонина (тропин-карбоновая кислота), в то время как карбоксильная группа с бензойной кислотой образуют сложные эфирные связи. Наоборот, как отмечено ранее Вёлером, Ниманном и Лоссеном, при омылении кокаина щелочами получаются левовращающий (L)экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. Решение вопроса о том, какая группировка имеет принципиальное значение для обезболивающего действия, облегчалось тем, что в молекуле кокаина можно легко убирать функциональные группы и заменять их другими. При этом было обнаружено, что экгонин и бензоилэкгонин не дают обезболивающего эффекта; скорее, анестезию должны вызывать карбоксил с метильной группой или сложный эфир высокомолекулярного спирта; это вещество также будет усиливать анестезию через этеризацию с бензойной кислотой, например, цинковой или другой изотропной. Если заменяют бензоилную группу другими кислотными радикалами, то получают продукты в большинстве случаев с меньшим местно-анестезирующим эффектом. Отделяя воду от экгонина, получают экгонидин. В то время как его сложный эфир не вызывает никакой анестезии, фон Брауну и Мюллеру удалось замещением несущих ответственность метильной группы экгонидина этилового эфира остатком –CH2.CH2.CH2O.COC6H5 получить эккаин (Eccain), превосходящий по обезболивающему действию кокаин. Это доказывало важность положения карбоксильной и бензоилной групп в тропановом кольце.
Дальнейшие исследования Вильштеттера привели к а - кокаину, который как ни странно, в противоположность далее упоминаемому эйкаину (Eucain) не давал анестезирующего эффекта. Если третичный атом азота отщепить из системы кольца его метильной группы вторичный атом азота, то происходит даже некоторое повышение действия по сравнению с L -кокаином. Наоборот, присоединение метилйодида в третичный атом азота кокаина приводит к потере активности.
В 1891 г. Гизел (Giesel) из яванской разновидности тропического растения кока получил тропакокаин, который наряду с кокаином являлся средством, встречающимся в природе. Таким образом, строго говоря, только кокаин и тропакокаин могут называться алкалоидами как органические азотсодержащие основания, обладающие очень сильным фармакологическим действием (Юдин С.С., 1960). Через год после этого Liebermann приготовил его синтетически; в том же 1892 г. Chadbourne занимался исследованиями физиологического и фармакологического действий тропакокаина, Schweigger, Silex и другие, впервые использовали его с практическими целями, а через пять лет Вильштеттер повторно синтезировал тропакокаин. При некотором снижении токсичности идентичное с кокаином анестезирующее действие было доказательством того, что содержание в кокаине карбоксильной и метильной групп не нужно для обезболивающего эффекта [Chadbourne, Brit. Med. Journ., 1892, 402. (Цит.: по Loewe H., 1956)].
В ходе дальнейших работ возник вопрос: необходима ли вообще система тропанового кольца в структуре заменителей кокаина? Эта проблема могла быть разрешена с помощью синтеза родственных циклических связей по E. Fischer и Merling в 1896 г. в отрицательном смысле. Однако представленные этими исследователями бензойные эфиры триметилоксипиперидина (Benzoylester Trimethyloxypiperidins), которые получались конденсацией амидов ацетона с паральдегидом и последующим бензолированием, содержали также ещё кольцо оксипиперидина и показывали некоторые структурные сходства с тропином. Первые препараты этого ряда, выпускаемые химической фабрикой на акциях E. Schering 3 под названием э йкаин А и эйкаин Б (Eucain A u. Eucain B), показали равное кокаину обезболивающее действие, но в противоположность ему они не вызывали ишемии, а создавали гиперемию. В последующем сосудосуживающий эффект создавал супраренин.
Так как y-кокаин в отличие от L -кокаина не влиял на кровяное давление и обладал более сильным обезболивающим действием, Вильштеттер, Вольфес и Мэдер (Willstaetter, Wolfes u. Maeder) в сотрудничестве с фирмой E. Merck обратились к исследованию y -кокаина. Из ряда его изомеров особый интерес представлял d- y-кокаин, спиртово-кислая соль которого распространялась под названием псикаин (Psicain). Позже фирма E. Merck под наименованием Psicain-Neu выпускала в виде гидрохлорида сложный эфир пропилового спирта с карбоновой кислотой, который в 5-10 раз был сильнее по действию, чем кокаин. Недостающее воздействие на кровяное давление могло исправляться добавлением адреналина (Loewe H., 1956).
Из данных исследований получалось, что действие кокаина осуществлялось за счёт комбинации определённых содержащих азот основных комплексов с бензольными радикалами, причём это должно было находиться в cложной эфирной форме. Затем интерес учёных, занимающихся синтезом, был обращён к проще устроенным связям, в которые были включены только такие детали молекулы кокаина, на которых основывалось местно-анестезирующее действие алкалоида, то есть группы бензоила в сочетании с азотсодержащим комплексом.
Параллельно выяснению структуры кокаина с помощью видоизменения его молекулы и получения на этой основе полусинтетических местных анестетиков создавались синтетические заменители кокаина. Первый успех был достигнут "случайно" в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил нетоксичное вещество (пара-цетиламинобензойную кислоту), но не обладающее жаропонижающим свойством. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные группы пара-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложных эфиров карбоксильной группы с этанолом, аналогично гидроксильной группе в фенацетине. При практическом проведении этой идеи в лаборатории больницы Moabiter в Берлине в 1890 г. полученный этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты (p-minobenzoesaeureaethylester) снова оказался не жаропонижающим средством, но неожиданно для исследователя он обладал свойством, подобным известному уже несколько лет кокаину – вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Ритзерту скоро удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете Гессена доктора Лаубенхаймера (Dr.Laubenheimer), который стал в то время директором на заводе красителей "Хёхст" на Майне. В результате был заключён договор с "Хёхст" на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин.
Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные области применения кокаина для него оставались невозможными. Кроме того, в то время ещё не было достаточных результатов фармакологических экспериментов и клинической апробации анестезина, поэтому нельзя было давать показания к применению препарата. По этой причине завод красителей "Хёхст" не рисковал с введением анестезина в практику. В противоположность этому был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований факт при образовании этилового эфира пара-аминобензойной кислоты о том, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоилным радикалом.
Ритзерту и другим химикам в течение следующих нескольких лет не удавалось синтезировать пригодный водорастворимый местный анестетик. Тем не менее, заслуга Ритзерта заключалась в том, что он указал путь для плодотворного расширения химии местных анестетиков, до сегодняшнего дня ещё не закрытый (Loewe H., 1956). Однако несмотря на успех на заводе "Хёхст" (кроме анестезина там в 1883 г. был синтезирован антипирин, который предшествовал анальгину и амидопирину) продолжали интересоваться также получением новых средств для местного обезболивания. В 1897 г. по инициативе профессора А. Айнхорна с учётом его патента фармаколог доктор Роберт Хайнц (Dr. Robert Heinz, 1834-1897) испытал препарат ортоформ [Orthoform (= p-Amino-m-oxy-benzoesaeuremethylester)], который предлагался в качестве болеутоляющей присыпки [Muench. med. Wochenschr. 34, 931 (1897)]. Он обладал также бактерицидным действием в сочетании с высушивающим и подавляющим секрецию свойством. Рекомендовался как лекарство, способствующее заживлению ран при язвах, повреждениях, ожогах и трансплантациях. Из-за трудности получения ортоформа на заводе "Хёхст" скоро перешли к замене его на примерно одинаково действующий, но легче производимый ортоформ новый [Orthoform-Neu (= m-Amino-p-oxy-benzoesaeuremethylester)]. Эти соединения были практически нерастворимыми, оказывали своё действие только при непосредственном контакте с нервными окончаниями, то есть на ранах. На неповреждённой слизистой оболочке они эффекта не давали.
По результатам экспериментов Р. Хайнца на животных и подтверждения клиническим опытом ортоформ в обычных дозах был нетоксичным для организма, но в некоторых публикациях сообщалось о местном раздражающем действии у восприимчивых пациентов. Причиной такого побочного явления было содержание в молекуле препарата гидроксильной группы, которая придавала ему кислый, фенолоподобный характер. Хотя речь шла только о нескольких случаях местной несовместимости ортоформа, заводы красителей "Хёхст" из-за этого всё-таки вернулись к производству анестезина. Он оказался пригодным в качестве местного анестетика для поверхностного обезболивания, особенно в дерматологии, ларингологии и зубоврачевании, а также внутрь при язвах, гастритах и спазмах желудка до сегодняшнего дня. После того как было подтверждено, что высокомолекулярный кокаин обладает свойством местного анестетика (гидрохлорид метилового эфира бензойлэкгонина), нужно было ожидать результата от изменения этилового эфира пара-аминобензойной кислоты замещением с другими заменителями углеводородной природы. Так были получены пропэзин [Propaesin (= p-Aminobenzoesaeurepropylester)] и циклоформ [Cycloform (= p-Aminobenzoesaeureisobutylester)]. Однако они не имели преимуществ по сравнению с анестезином, поэтому быстро вышли из употребления. Так как пропэзин и циклоформ ещё были нерастворимыми в воде, синтез этих препаратов не приблизил к цели создания пригодного заменителя кокаина в качестве местного анестетика. Все произведённые Ритзертом соединения показывали кислый характер и поэтому не могли применяться для инъекций, особенно в более высоких концентрациях. Чтобы уменьшить кислотное свойство водорастворимых дериватов анестезина, Ритзерт и Эпштайн (Epstein) в 1903 г. перешли к тому, чтобы изменять анестезин с помощью присоединения в бензоилное ядро второй аминогруппы. В последующем поиске водорастворимого, не обладающего раздражающим действием, заменителя кокаина, Ритзерт нашёл соединение анестезина с пара-фенол-серной солью, которое стало выпускаться под торговым наименованием субкутин [Subcutin (= p-phenolsulfosaeurer p-Aminobenzoesaeuaethylester)]. Этот препарат также не победил кокаин в борьбе за существование, так как его действие при проводниковой и поверхностной анестезии уступало алкалоиду.
Так как выяснилось, что водорастворимая соль минеральных кислот Amino-oxy-benzoesaeureester из-за сильного раздражающего действия также не стала заменителем кокаина, А. Айнхорн пошёл другим путём, вводя в соединения сильные основные группы. Первым веществом этого вида был Diaethylglykoll-m-amino-o-оxy-benzoesaeuremethylester, который завод красителей "Хёхст" выпускал под названием нирванин (Nirvanin). Трудно оценить, по какому пути пошло бы развитие местной анестезии, если бы синтезированный А. Айнхорном в 1898г. нирванин – местный анестетик амидного типа – был безболезненным при инъекции. К сожалению, нирванин вызывал сильную боль и раздражение тканей во время введения, обладая более слабым анестезирующим действием по сравнению с кокаином. Поэтому препарат был не востребован и скоро изъят из фармакопеи.
В конце 1903г. французский химик Эрнст Фурно открыл стоваин [Stovain (= Dimethylaminomethyl-methyl-aethylbenzol-carbinol, Franz. Pat. №339151, DRP №169787)], хотя печатные сообщения появились лишь в феврале 1904г. Автор устно поведал о нём некоторым парижским хирургам, причём Пауль Реклю после опытов на животных, произведённых Биллоном (Billon) и Руше (Rouchet), попробовал применить стоваин для местной анестезии. Вскоре Шапу (Chaput) испытал его при спинно-мозговой анестезии, а 7.05.1904 г. он сообщил в Ассоциации биологов о 50 случаях анестезии стоваином. Стоваин производился французской фирмой "Биллон" ("Billon"). По своей химической природе стоваин значительно отличался от алкалоидов кокаина и тропакокаина. Он представлял собой сложный эфир бензойной кислоты и пропилового спирта, в котором углекислый радикал замещён амидной группой. Структурная формула его такова: C14H21O5N, Benzoyl-aethyl-dimethylamino-propanol. Применялась его хлористоводородная соль. Анестезирующая сила, по данным Хофмана (Hoffmann) и Кохмана (Kochmann), составляла 0,56 сравнительно с кокаином. При концентрации в растворе выше 1-2% стоваин обладал весьма значительным местным раздражающим действием на ткани. При инъекции в подкожную клетчатку растворы стоваина вызывали значительный отёк, а более высокие концентрации могли повлечь за собой гангрену. Точно так же раздражающим образом стоваин действовал на сосудистые стенки и, в противоположность кокаину, вызывал не анемию, а гиперемию. В нашей стране в 20-е годы прошлого столетия С.С. Юдин (1960) апробировал стоваин фирмы "Poulenс" при спинно-мозговой анестезии и отметил его гемолитическое действие: заметное помутнение раствора при аспирации в шприц спинно-мозговой жидкости.
В 1905 г. немецкий химик Феликс Хофман (Felix Hofmann, 1868-1946) изобрёл алипин [Alypin (= Bis-dimethylaminomethyl)-aethylbenzoyl-carbinol, патент Германии № 173631)], который стала производить фабрика красок Фридлиха Байера (Friedrich Bayer & Co, Elberfeld). Но слабый местно-анестезирующий эффект (в основном при поверхностном обезболивании) и раздражающее действие на ткани не позволили долго использовать алипин в качестве местного анестетика и вскоре он был забыт.
Таким образом, до синтеза Айнхорном новокаина все попытки обнаружения подходящего местного анестетика терпели неудачу. В повседневной практике были аналоги кокаина, такие как аллокаин, эйкаин, тропакокаин, алипин и стоваин, но в сравнении с кокаином они были менее эффективны; одни были малорастворимы или даже водонерастворимы, быстро разрушались под влиянием света и воздуха или после стерилизации нагреванием изменяли свойства, другие действовали чудесно, но обладали недостаточной проникающей способностью или были токсичны в применяемых концентрациях. Кроме отсутствия присущих кокаину недостатков, новый местно-анестезирующий препарат должен был отвечать четырем требованиям: быть водорастворимым; нетоксичным в количествах, применяемых в "большой" хирургии; способным к стерилизации при высокой температуре и не раздражать ткани в месте введения (Link W., 1959).