Использование родословных данных для диагностики наследственных заболеваний
Клинико-генеалогические методы
Генеалогия в широком смысле слова - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью клинического обследования.
Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Его широко применяют в целях медико-генетического консультирования для установления наследственного характера признака, при определении типа наследования и пенетрантности гена, анализе сцепления генов и картировании хромосом, изучении интенсивности мутационного процесса, расшифровке механизмов взаимодействия генов.
Эмпирические наблюдения родословных с наследованием патологических признаков известны давно. Например, в Талмуде отражено понимание сцепленного с Х-хромосомой наследования гемофилии. В середине XVIII в. П. Мопертюи описал наследование доминантного признака полидактилии и правильно проанализировал расщепление признака в потомстве. В начале XIX в. Дж. Адамс на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. Несколько врачей подробно разобрались в наследовании гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие попытки анализа родословных можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода, которое закончилось в начале XX в., вскоре после рождения генетики как науки. С этого времени генеалогический метод широко использовали в генетике человека и медицинской генетике. Его дальнейшее усовершенствование шло по линии как составления родословных, так и (особенно) разработки методов статистического анализа данных. Метод находил все более широкое применение в клинической генетике и в генетике человека (изучение мутационного процесса, сцепления генов и др.).
Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.
Составление родословной
Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первым попавшее в поле зрения исследователя. Пробанд - это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд - один и тот же человек. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сестры). Название «сибс» происходит от английской аббревиатуры SIBS: Sisters-BrotherS. Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше использовать термин «род».
Рис. 1 Символы, используемые при составлении родословных: 1- лицо мужского пола; 2 - лицо женского пола; 3 - пол неизвестен; 4 - брак; 5 - родственный брак; 6 - сибсы; 7 - монозиготные близнецы; 8 - дизиготные близнецы; 9 - выкидыш; 10 - аборт; 11 - мертворожденный; 12 - бездетный брак; 13 - гетерозиготная носительница мутантного гена в Х-хромосоме; 14 - умершие; 15 - пробанд
Обычно родословную собирают по одному или по нескольким признакам. Чисто технически ее нельзя составить по всем известным признакам, да в этом и нет надобности. Врач всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком либо несколькими дополнительными признаками, сопутствующими основному.
В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно, конечно, стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая легкая, как может показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это влечет за собой неточность получаемых сведений и, следовательно, неточность родословной в целом.
Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом ее члене с точной характеристикой его родства с пробандом (легенда родословной). В дальнейшем для наглядности (или при публикации) родословную изображают графически. Для этого обычно пользуются стандартными символами (рис. 1). Перечислить все обозначения невозможно. Если рассматриваемых признаков в родословной много, то можно прибегать к буквенным или штриховым различиям внутри символов. Изображение родословной обязательно сопровождается описанием обозначений. Пример составления родословных приведен на рис. 2.
Рис. 2. Пример родословной. Обозначения стандартные (см. рис. 1):
а - больные диабетом; б - больные нейрофиброматозом; в - лично обследованные. I, II, III, IV - поколения
Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз, обычно слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения (весь ряд) последовательно слева направо. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождений. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например II-2, III-8.
Рис. 3. Большая родословная с концентрическим расположением поколений: а - больные гемоглобинозом Е; б - больные талассемией; в - больные гемоглобинозом Е и талассемией
Супругов членов родословной можно обозначать тем же номером, но со строчной буквой вслед за цифрой, если супруги кровно не связаны с членами родословной. Если супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно его вообще не изображать. Внесение такого значка в родословную не дает никакой информации, но затрудняет восприятие основной части родословной. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один горизонтальный ряд. «Подвешивание» символов между рядами поколений - довольно грубая ошибка.
Если родословная очень обширная, то разные поколения располагают не горизонтальными рядами, а концентрически (рис. 3).
В настоящее время все шире используются вспомогательные репродуктивные технологии. В связи с этим предложены новые символы в записях родословных для таких семей (рис. 4).
Рис.4. Символы вспомогательных репродуктивных технологий в родословных: Д - доноры спермы и яйцеклеток; С - суррогатная мать (вынашивающая беременность)
При применении генеалогического метода в родословной важно отмечать обследованных на наличие признака (можно использовать сведения из объективного источника, например из истории болезни) и необследованных, сведения о которых почерпнуты из ответов пробанда или родственников, а также из анкет. Грубая ошибка - искусственное укорочение звеньев родословной из-за трудностей обследования лиц II и III степеней родства, особенно если не указывается, у кого из членов родословной действительно не было родственников, а у кого сведения не собраны.
Получить сведения о родственниках непросто. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, они нередко скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, «открывают» их у родственников супруга, стараясь свалить на них вину за болезнь ребенка.
Для получения семейных сведений можно применять анкетирование. При правильном перечне вопросов и доступности формулировок для понимания членами семьи, не имеющими медицинского образования, анкетирование дает достаточно полную информацию. Очень важно провести личный осмотр и дополнительное обследование родственников больного, если это необходимо. При сборе семейного анамнеза желательно использовать и другие источники медицинской и генеалогической информации (выписки из истории болезни, домовые книги, церковные записи и т.д.).
Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится в случае подозрения на наследственную болезнь при первичном клиническом осмотре. Обследование членов семьи должно быть подробным, в отличие от первичных элементов семейного анализа, которые применяются при любом первичном осмотре больного.
Одна из распространенных ошибок в применении генеалогического метода - ограничение анализа только опросом родственников (или о родственниках). Даже подробного опроса, как правило, недостаточно. Некоторые члены родословной часто нуждаются в полном клиническом, параклиническом или лабораторно-генетическом обследовании (цитогенетическом, биохимическом и т.п.), что требует дополнительных расходов. План такого обследования необходимо тщательно рассмотреть с генетической точки зрения в соответствии с принципом «меньше нельзя, а больше не нужно».
Помощь клинико-генеалогического метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность ее передачи пробанду, то даже при стертой клинической симптоматике у пробанда (что и стало причиной подробного генеалогического обследования) можно установить диагноз данной наследственной болезни.
При тематическом целенаправленном применении клинико-генеалогического метода данные лучше регистрировать в таблице (табл1). Из таблицы 1 видно, что у пробанда имеется отягощенность по злокачественным новообразованиям мочевого пузыря.
Таблица1. Табличный способ регистрации генеалогических сведений
*В данной родословной отмечены такие болезни как: сахарный диабет (1), ишемическая болезнь сердца (2), злокачественные новообразования (3), гипертоническая болезнь (4).
Генеалогический анализ
Первая задача при анализе родословной - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе, но, прежде всего, надо исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то могут родиться несколько детей с врожденными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи.
Если исключается действие сходных внешних факторов (для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни.
Вторая задача - установление типа наследования, если будет обнаружен наследственный характер признака (болезни). Для этого используют принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.
Нетрудно понять, что в большинстве случаев простое отношение числа больных детей к числу здоровых даст неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети.
Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозигот по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребенке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном - 3/4 Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчеты отношения числа больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю невыявленных семей.
Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепления) болезней или дискретных менделирующих признаков в потомстве требует специальной подготовки. Здесь они излагаться не будут.
Определение типа наследования в конкретной родословной - всегда серьезная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно легкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Если необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, то врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу общей практики надо знать основные критерии разных типов наследования, которые приводятся ниже.
Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования
При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большинство болезней этого типа вызывают такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в большинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно доминантных форм наследственной патологии (рис. 5).
- Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.
- Соотношение больных и здоровых приближается к 1:1.
- У нормальных детей больных родителей рождаются нормальные дети.
- Число больных мальчиков и девочек равное.
- Больные мужчины и женщины с равной вероятностью передают болезнь своим дочерям и сыновьям.
Рис. 5. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни (синдром Марфана)
- Чем больше болезнь отражается на репродукции, тем больше доля спорадических случаев (новые мутации).
- Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот (так называемое полудоминантное наследование). Доминантно наследуемые состояния имеют полиморфные клинические проявления не только в разных семьях, но и у членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других - лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней - высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38-40 лет. Объясняется это различным числом унаследованных триплетов (см. ниже).
При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижена возможность иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не типичны. Если мутация возникает впервые в зародышевых клетках, то родословная показывает спорадический случай.
Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса-Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.