Возможные причины, факторы риска развития заболевания

Научно-технический прогресс вмешался в эти равновесные отношения: физические нагрузки уменьшились, а аппетит сохранился. Развивающийся после еды подъём глюкозы провоцирует гиперинсулинизм, который не находя применения в миофибриллах, основной упор делает на мембраны липоцитов. Поступая в эти клетки, избыточный моносахарид преобразуется в конечном итоге в нейтральные жиры. Подобный механизм их депонирования способствует ожирению.

Одним из ведущих звеньев патогенеза данного недуга является дисбаланс липопротеидов; считают, что накапливающиеся при этом ЛПОНП связываются с рецепторами инсулина и мешают их взаимодействию, то есть развивается инсулинорезистентность. Хотя причинами последнего явления ряд исследователей называет:

- снижение числа рецепторов к инсулину при

акромегалии, болезни и синдроме Иценко-

Кушинга,

- изменение структуры данных белков,

- выработку антител или к рецепторам, или к их

гормону.

У здоровых людей четыре фактора определяют чувствительность к инсулину:

1) количество жиров в организме,

2) их распределение в тканях,

3) общая масса тела,

4) уровень физической нагрузки.

Особую роль в возникновении инсулинорезистентности приписывают возрастающей массе тела и низкой физической активности, которых считают главными провокаторами развития так называемого «смертельного квартета » (ожирение + сахарный диабет 2 типа + артериальная гипертензия + атеросклероз), известного ещё под термином «метаболический синдром ». В западных странах его распространённость составляет 25-35% населения. В США от него страдает примерно 50 млн. граждан.

Как видно из вышеприведённых сведений, ключевую роль в патогенезе МС играют нарушения в обмене инсулина, которые и приводят к развитию сахарного диабета.

Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, определение данного страдания выглядит следующим образом:

«Сахарный диабет – это группа метаболических заболеваний,

характеризующихся гипергликемией, развившейся вследствие

изменения секреции инсулина, нарушения его влияния или их

сочетания»

Иными словами, среди его причин следует выделить действие экзогенных и генетических факторов.

Среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает одно из первых мест. В настоящее время число больных этим недугом превышает 100 млн., к 2025 году согласно прогнозам ВОЗ эта цифра достигнет 300 млн. В России же насчитывается свыше 10 млн. таких пациентов.

Выявлен полигенный характер наследования, следствием чего могут быть:

1) синтез биологически неактивного инсулина из-за нарушения аминокислотной последовательности;

2) замедление конверсии препроинсулина в активный гормон;

3) снижение количества рецепторов к инсулину;

4) уменьшение их сродства (аффинности) к гормону;

5) аутоиммунные процессы (выработка аутоантител к инсулину или рецепторам);

6) замедление освобождения инсулина из комплекса с транспортными белками.

Среди экзогенных факторов, провоцирующих развитие СД, следует выделять:

1) диетические погрешности – нарушение баланса между уровнем поступающих с пищей энергоисточников и количеством выделенной и использованной энергии, что сопровождается ожирением; непродолжительное грудное вскармливание с преждевременным употреблением коровьего молока;

2) деструкция поджелудочной железы (вследствие травмы, гемохроматоза, кистозного фиброза, рака, калькулёзного, алкогольного панкреатита и др.), провоцируемая избыточным синтезом NO, простагландинов, накоплением свободных радикалов;

3) стрессовые ситуации;

Таблица 3

Основные отличия разных типов сахарного диабета

Сахарный диабет 1типа	Сахарный диабет 2 типа
ПРИЧИНЫ
- деструкция островковой ткани поджелудочной железы; - удаление pancreas; - острый или хронический панкреатит	- уменьшение числа рецепторов к инсулину в органах-мишенях; - разрушение или блокада инсулиновых рецеп- торов антителами; - пострецепторный блок эффекта инсулина; - повышение зависимости β-клеток от стимуля- торов продукции инсулина
ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА
Абсолютный	Относительный
АНТИТЕЛА К β-КЛЕТКАМ
80 – 85% в начале болезни	менее 5% случаев
КОНКОРДАНТНОСТЬ У МОНОЗИГОТНЫХ БЛИЗНЕЦОВ
около 50%	90 – 100%
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ
0,1 – 0,5% оба пола одинаково	2 – 4% женщины чаще
МАССА ТЕЛА К НАЧАЛУ БОЛЕЗНИ
снижена или нормальна	чаще избыточна
ТЕЧЕНИЕ
стабильное, склонное к кетоацидозу, кетоацидотической коме	относительно стабильное, кетоацидоз редко, обычно на фоне стресса
ЛЕЧЕНИЕ
Диета + инсулин	диета или диета + гипогликемизирующие препараты

4) хроническая гиперсекреция контринсулярных гормонов (АКТГ, ГКС, СТГ, глюкагона, катехоламинов, тироидных гормонов), генерирующая эндокринную патологию, такую, как болезнь и синдром Иценко-Кушинга, акромегалию, глюкагоному, феохромацитому, синдром Конна, тиротоксикоз;

5) действие вирусов (краснухи, ветряной оспы, аденовируса, Коксаки), запускающих аутоиммунные реакции;

6) беременность;

7) длительная терапия лекарствами: оральными контрацептивами,

тиазидовыми диуретиками, никотиновой кислотой, глюкокортикоидами и другими препаратами, токсически действующими на поджелудочную железу.

Предложено выделять две формы данной эндокринной патологии:

1. Сахарный диабет 1 типа – аутоиммунное заболевание у генетически

предрасположенных индивидуумов с деструкцией β-клеток подже-

лудочной железы и развитием инсулинопении. В развитие

данного страдания 80% вносят генетические и лишь 20% - внешние

факторы

НаследственностьФакторы внешней среды

Гиподинамия Ожирение Питание Возраст Стресс

Генетическая

предрасположенность Беременность

ГИПЕРИНСУЛИНИЗМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА

Схема 2. Взаимодействие экзогенных и генетических факторов в патогенезе сахарного диабета 2 типа.

Таблица 4

Критерии по скринингу лиц

с высоким риском развития сахарного диабета

Возраст старше 45 лет

Ожирение – ИМТ свыше 30 кг/м²

Отягощённая наследственность по сахарному диабету

Этническое происхождение (афроамериканцы, испаноамериканцы и др.)*

Гестационный диабет в анамнезе или масса новорождённого свыше 4 кг

Артериальная гипертензия

Дислипидемия

Предшествующая нарушенная толерантность к глюкозе

Примечание: * - россияне по этому пункту не исследовались.

2. Сахарный диабет 2 типа развивается у лиц старше 40-45 лет вследствие возникшей резистентности тканей к инсулину или из-за его относительной недостаточности (таблица 3). На долю этой формы недуга приходится 90-95% больных, этиология и патогенез которого представлены в схемах 2, 3, а критерии по скринингу у лиц с высоким риском его развития - в таблице 4.

Развитие диабета приписывают нескольким патогенетическим процессам: от аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до дефектов, провоцирующих резистентность к нему. Основой нарушений всех метаболических реакций является недостаток инсулина, который может быть результатом неадекватной его секреции и/или сниженного тканевого ответа на гормон в одной или нескольких точках его действия. Часто вышеперечисленные этиологические моменты обнаруживаются у одного и того же пациента, и поэтому иногда неясно, что является первопричиной гипергликемии.

Переедание Центральное

Диета, богатая жирами ожирение

Гиподинамия

Генетические факторы

Секреторная дисфункция

бета-клеток

Гипергликемия Инсулинорезистентность

(транзиторная,

позднее стойкая)

Гиперинсулинизм Уменьшение числа

инсулиновых рецепторов

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА

Схема 3. Патогенез сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет 1 типа. Подавляющее большинство случаев данного заболевания обусловлено двумя этиопатогенетическими факторами. Абсолютный дефицит секреции инсулина - причина сахарного диабета 1 типа, идентификация которого осуществляется по серологическим признакам аутоиммунного патологического процесса в панкреатических островках, а также по генетическим маркёрам.

Этот тип СД условно подразделяют на иммуноопосредованный и идиопатический.

Иммуноопосредованный диабет – обозначается терминами диабет 1 типа, инсулинзависимый диабет (ИЗСД), диабет с ювенильным началом. В качестве причины выступает клеточно-опосредованная аутоиммунная деструкция β-клеток pancreas, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина.

Однако установлено, что он характерен не только для детского и подросткового возрастов, но и может развиться в любой период жизни, даже в 80 или 90 лет.

Помимо множественных генетических предрасполагающих факторов этого страдания существенное влияние оказывают агенты внешней среды, в настоящее время пока недостаточно изученные. При данной форме диабета больные редко имеют ожирение, но его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Кроме того, у пациентов отмечается склонность к другим аутоиммунным заболеваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго, пернициозная анемия.

Маркёры иммунного повреждения включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоантитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD₆₅) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам (IA-2 и IA-2b). По литературным данным при первоначальном обнаружении гипергликемии натощак у 85-90% пациентов присутствует не один, а обычно несколько видов аутоантител. Страдание имеет чёткую ассоциацию с HLA, связанную как с генами DQA и B, так и DRB. Вышеуказанные генетические особенности (HLA-DR/DQ) являются как предрасполагающими, так и оказывающими влияние на течение патологии. Установлено, что после перенесенной вирусной инфекции (особенно вирус коксаки В₄) резко возрастает частота проявления диабета, кроме того инсулиты – воспаление островков pancreas - повреждают β-клетки и нарушают генез гормона. Доказано, что структура данных клеток разрушается при взаимодействии с плазмолеммой антигенов, которые генерируются в результате Т-клеточной реакции, направленной против вирусных агентов. Ведущая роль в развитии иммунологического каскада принадлежит макрофагам, представителям системы мононуклеарных фагоцитов. Под влиянием вирусов, химических факторов на поверхности β-клеток экспрессируется антиген, который опознаётся макрофагами как чужеродный. Нейтрофилы вместе с Т-хелперами выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, γ-интерферон, TNF), активирующие иммунокомпетентные клетки. Исходом этих реакций является образование аутоантител к поверхностным и цитоплазматическим антигенам островков поджелудочной железы, причём некоторые из них используются в качестве маркёров СД 1 типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Аутоиммунная деструкция протекает скрыто, с момента её запуска до возникновения клиники (гибель 80-90% β-клеток) проходит определённый период, а выраженные симптомы этого страдания являются конечным этапом данного процесса.

При иммуноопосредованном диабете прогрессирование повреждения вышеуказанной части pancreas бывает различной - у детей и подростков скорость его велика, у взрослых – низка. У первых – манифестация заболевания связана как с кетоацидозом, так и умеренной гипергликемией натощак, которая может быстро смениться максимальным подъёмом величин глюкозы крови и/или гиперкетонемией при присоединении инфекции или стрессов. Другие могут сохранять остаточную функцию островкового аппарата на достаточном уровне для предотвращения кетоацидоза в течение многих лет. Но эти пациенты в конечном счёте становятся жизненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по накоплению кетоновых тел. На последней стадии заболевания секреция гормона мала или вообще отсутствует, и С-пептид в плазме не определяется.

Идиопатический диабет представляет собой некоторые формы СД 1 типа с неустановленной этиологией. На его долю приходится меньший процент по сравнению с предыдущим. У большинства таких пациентов (особенно азиатов и африканцев), регистрируется постоянная инсулинопения и наклонность к гиперкетонемии, но отсутствуют параметры активности аутоиммунного процесса. Он имеет чёткое наследование и не связан с HLA. Абсолютная потребность в заместительной инсулинотерапии у этой категории больных может появляться и исчезать.

Актуальной задачей клинической лабораторной медицины является диагностика предклинического периода развития деструкции островкового аппарата, что достигается путём определения уровня аутоантител (JCA, GAD-65, GAD-67) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой, первая фаза которого исчезает уже на стадии доклинических симптомов. В настоящее время разработана так называемая «модель двойных параметров», что включает увеличение цифр JCA + снижение I фазы секреции инсулина + появление антител к инсулину. Если данные положительные признаки сочетаются с наследственной предрасположенностью (HLA типирование), то можно с большой долей вероятности диагностировать повреждение инсулярного аппарата на этапах преддиабета 1 типа.

Сахарный диабет 2 типа. Эта форма представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД), диабет со «взрослым» началом – название, применяемое для пациентов с преобладающей инсулинорезистентностью и относительным инсулинодефицитом. В отличие от пациентов СД 1типа у них отсутствует необходимость в препаратах инсулина.

Вероятность возникновения СД 2 типа увеличивается с возрастом, недостаточной физической активностью и ожирением. Он чаще возникает у женщин с предшествовавшим СД беременных, у пациентов с гипертонией, дислипидемией, с.с.с, после перенесенной инфекции, а также в результате побочных эффектов терапии, при курении.

Установлено, что большая часть больных с этой формой, с одной стороны, страдают ожирением, которое обусловливает некоторую степень резистентности к гормону, другая – не имеет излишков по традиционным критериям веса, но содержит повышенный процент жира тела с локализацией в абдоминальной области. Кетоацидоз редко развивается спонтанно и чаще связан со стрессом в результате другого заболевания, например, инфекции. В бессимптомный период у пациентов можно диагностировать нарушения углеводного обмена путём определения уровня глюкозы крови натощак или используя глюкозотолерантный тест. Данный вид патологии часто остаётся недиагностированным многие годы, так как гипергликемия развивается постепенно, классические симптомы диабета на начальных стадиях отсутствуют, но данные больные включены в группу риска по макро- и микрососудистым осложнениям. Некоторые характеристики сахарного диабета 1 и 2 типов представлены в таблице № 1.

Патогенез СД 2 типа до конца неясен. Ряд учёных считает, что он ассоциирован с генетической предрасположенностью в большей мере, чем аутоиммунная форма 1 типа. Однако генетические факторы чётко не определены. Несколько генов, которые могли бы иметь ключевое значение, были идентифицированы, в том числе и ответственные за функцию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы. Установлено несколько генных ассоциаций, которые увеличивают вероятность развития данного страдания.

Ранняя диагностика инсулинорезистентности может помочь в профилактике и лечении СД 2 типа и его осложнений. Проводить обследование на наличие этого синдрома необходимо при установлении факторов риска у пациентов (гипертоническая болезнь, ИБС, ожирение, индекс массы тела более 30 кг на м² поверхности тела, увеличение цифр триглицеридов, снижение уровня ЛПВП). Это исследование заключается не только в проведении теста толерантности к глюкозе (ТТГ), но и определение содержания инсулина и С-пептида натощак и через 2 часа после дачи 75 г глюкозы. Даже при нормальном ответе со стороны моносахарида и ТТГ существенный рост величин гормона и С-пептида свидетельствует о наличии инсулинорезистентности.

Полисимптомная клиника СД объясняется многоликими нарушениями в метаболизме, возникающими вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Основными органами-мишенями этого гормона являются печень, жировая и мышечная ткани, как было указано выше.

Cвязывание инсулина с внеклеточной частью специфического рецептора приводит к фосфорилированию остатков тирозина под действием тирозинкиназы – внутриклеточной части рецептора. Основными субстратами данного энзима являются следующие ферменты: фосфатидилинозитол-3-киназа (регулирует транспорт глюкозы в цитоплазму и её метаболизм, в первую очередь, гликогеногенез и глюконеогенез) и МАР-киназа (стимулирует рост клеток).

Ведущим этапом данных процессов является активация транспорта глюкозы, ВЖК, аминокислот, нуклеозидов, фосфатов через цитолемму, что и обеспечивает их использование в тканях-мишенях (схема 1, таблица 1). Хронический дефект действия инсулина приводит к повреждению данного механизма.

Чтобы пополнить в клетке-мишени энергоисточники, в первую очередь, глюкозу, увеличивается выброс контринсулярных гормонов, усиливающих или гликогенолиз, или глюконеогенез (cхемы 4, 5; таблица 2) – оба процесса стремятся нормализовать гомеостаз вышеуказанного углевода. Но часть из них воздействуя через цАМФ и фосфорилируя ферменты или активирует (фосфорилазу гликогена), или ингибирует (пируват-, ацетилкарбоксилазу) их.

КРОВЬ ГЕПАТОЦИТ Гликоген