2. Низкая физическая активность способствуют раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину.
3. Чтобы преодолеть сопротивление клеток, поджелудочная железа вынуждена вырабатывать большое количество инсулина.
4. Гиперинсулинемия (много инсулина в крови) вызывает ожирение, особенно в области живота; гипертонию, нарушение липидного обмена и грубые нарушения регуляции глюкозы. Глюкозы в крови то много (гипергликемия), то мало (гипогликемия).
5. Повышенная концентрация глюкозы вызывает повреждение белков и усиливает образование свободных радикалов.
7. Страдает энергетика, так как в клетки поступает недостаточно глюкозы.
8. Со временем поджелудочная железа "устает" выделять много инсулина, развивается нехватка инсулина - возникает сахарный дибет.
Методы оценки инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, биохимические критерии метаболического синдрома Х.
Как уже отмечалось, в основе развития метаболического синдрома Х лежит резистентность тканей к инсулину. “Золотым стандартом” измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический “клэмп”-тест (дословный перевод “зажим”, “защепка”). Метод предложен R.A. DeFrono. При данной методике осуществляется постоянная инфузия инсулина в дозе 1 мЕд/мин/кг в течение 2 ч. Одновременно проводится инфузия глюкозы в дозе, которая обеспечивала бы поддержание её концентрации в плазме крови на эугликемическом уровне. Два часа необходимы для достижения равновесного состояния, когда скорость введения глюкозы становится paвна скорости ее потребления организмом. В этом состоянии осуществляется расчет общего потребления глюкозы организмом в мл/мин/кг на 1 мкЕд инсулина, которое и характеризует чувствительность тканей к инсулину. Из-за инвазивности, дороговизны, методической сложности данный метод рекомендован для использования только в специальных научных исследованиях и не подходит для широкого клинического применения.
Предложено несколько модификаций теста с внутривенной инфузией глюкозы с последующим введением толбутамида для подавления эндогенной продукции глюкозы печенью. Количественная опенка инсулинрезиcтентности проводится по величине клиренса глюкозы отнесенной к степени гиперинсулинемии, вызванной введением глюкозы. Данный метод дает менее точные результаты, нежели "клэмп"-тест, но не менее трудоемок и дорог, чем последний. Поэтому он также вряд ли подходит для широкого клинического использования.
В клинической практике в настоящее время применяется в основном пероральный тест оценки толерантности к глюкозе (нагрузка 75 г глюкозы) с определением концентрации не только глюкозы, но и им-мунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови. Еще G.M. Reaven отмечал, что корреляция между резистентностью тканей к инсулину, определенной с помощью "клэмп" -теста, и инсулиновым ответом на нагрузку глюкозой является вполне достоверной. Более правильным будет утверждение, что с помощью перорального теста мы определяем не резистентность тканей к инсулину, а наличие и степень выраженности гпперинсулинемии. Однако, как следует из приведенного выше обзора, именно гиперинсулинемия является центральным звеном в патогенезе развития основных клинических проявлений метаболического синдрома Х. С другой стороны, наличие резистентности к инсулину удается выявить с помощью "клэмп"-теста примерно у 25% практически здоровых людей. Поэтому, с точки зрения клинической диагностики, выявление гиперинсулинемии представляется даже более важным, чем собственно инсулинорезистентности.
К сожалению, сегодня не существует единых общепринятых критериев гиперинсулинемии. Различные авторы предлагают считать гиперинсулинемией состояние, когда концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак превышает от 5,3 до 25 мкЕд/мл. В качестве критерия гиперинсулинемии рекомендуется также считать уровень содержания ИРИ более 25 - 28 мкЕд/мл через 2 ч. после нагрузки глюкозой. Предложены и более сложные расчетные показатели, характеризующие инсулиновый ответ: площадь под инсулиновой кривой, которая равна сумме концентраций ИРИ плазмы крови до начала перорального теста, а также через 30, 60, 90 и 120 мин. после приема глюкозы; индекс Haffner, который рассчитывается как сумма концентраций ИРИ плазмы крови, определенных через определенные промежутки времени после приема глюкозы и умноженных на соответствующие коэффициенты: 0,25 (исход) + 0,5 (30 мин.) + 0,75 (1 ч.) + 0, 5 (2 ч.).
Дополнительную трудность в унификации критериев гиперинсулинемии создает то обстоятельство, что абсолютный уровень ИРИ зависит также от метода определения и наборов, при помощи которых это определение производится.
По мнению Ю.В.Зимина диагностическая ценность перорального теста в диагностике метаболического синдрома Х возрастает, если наряду с концентрацией глюкозы и ИРИ определять еще и уровень С-пептида в плазме крови. В качестве критериев метаболического синдрома Х автор предлагает концентрации С-пептида более 1,2 нмоль/л до начала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 ч. после приема 75 г глюкозы.
F.Caro считает, что достаточно достоверным критерием наличия инсулинорезистентности является снижение отношения концентрации глюкозы крови (в мг/дл) к уровню ИРИ (в мкЕд/мл) ниже 6 (при измерении концентрации глюкозы в ммоль/л количественным критерием является значение 0,33.
В настоящее время все авторы оценивают состояние углеводного обмена по критериям, предложенным Американской ассоциацией диабета. Согласно им, углеводный обмен считается нормальным, если уровень содержания глюкозы в плазме венозной крови натощак составляет менее б,7 ммоль/л, а через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы - менее 7,8 ммоль/л. Если же уровень глюкозы натощак менее 6,7 ммоль/л, но через 2 ч. наводится в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то это состояние классифицируют как нарушение толерантности к глюкозе. Если же уровень глюкозы плазмы крови превышает 6,7 ммоль/л натощак и/или превышает 11,1 ммоль/л через 2 ч, то ставится диагноз сахарный диабет.
Нами проведена оценка диагностической ценности упомянутых выше критериев. Всего было обследовано 115 лиц. У всех обсследованных определяли рост, вес, уровень артериального давления (АД), концентрацию глюкозы, ИРИ и С-пептида в плазме крови натощак. Кроме того, если концентрация глюкозы была менее 6,7 ммоль/л, то проводили тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с пероральной нагрузкой 75 г глюкозы, после чего уровни глюкозы, ИРИ и С-пептида крови измеряли через 30, 60, 90 и 120 мин. после приема нагрузочной дозы. Производилось сопоставление упомянутых выше диагностических критериев метаболического синдрома Х с клинической картиной, имевшей место у обследованных лиц. Диагноз ожирения ставили при величине индекса Кетле 30 кг/м и более (21). Р качестве критерия артериальной гипертонии (АГ) использовали уровень диастолического артерильного давление 90 мм рт.ст. и выше во время трех различных визитов (22). Концентрацию глюкозы в плазме, полученной из образцов венозной крови, определяли с помощью анализатора "Rеflotron" (“Boehringer Mannheim”, Германия), уровень ИРИ оценивали методом хемилюминесценции на автоматическом анализаторе "Access", (" Sanofi”, Франция), а концентрацию С-пептида - с помощью иммуноферментного метода.
Среди обследованных лиц 9 не имели признаков метаболического синдрома (нормальные вес, АД, толерантность к глюкозе), были практически здоровыми лицами (ПЗ), и составили контрольную группу; 26 имели только АГ, у 20 был выявлен нарушенный углеводный обмен (повышенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет) и/или ожирение (СД/О), у 20 отмечалось сочетание АГ и ожирения(АГ+О), 17 имели сочетание АГ с нарушением углеводного обмена (АГ+СД). Наконец, 23 пациента имели полный набор клинических признаков метаболического синдрома Х - АГ, ожирение и нарушение углеводного обмена (АГ+О+СД).
Мы не получили статистически достоверных отличий уровня С-пептида в сравниваемых клинических группах как в образцах крови, взятых натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Возможно, С-пептид, как отмечает Ю.В.Зимин, и лучше отражает уровень секреции инсулина поджелудочной железой. Однако, в патогенезе формирования клинических проявлений метаболического синдрома Х решающую роль играет собственно ИРИ, что и подтверждают полученные нами данные. через 2 ч после нагрузки глюкозой, определяли площадь под инсулиновой кривой, индекс Haffner, индекс Caro. Анализ полученных результатов показывает, что наибольшей чувствительностью в диагностике метаболического синдрома Х обладают показатели, характеризующие суммарный инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой (площадь под инсулиновой кривой и индекс Haffner). Эти показатели статистически достоверно отличаются от аналогичных параметров практически здоровых лиц при наличии даже одного клинического признака метаболического синдрома Х. Дальнейшее прогрессирование синдрома характеризуется достоверным нарастанием уровня ИРИ по сравнению с контрольной группойчерез 2 ч после нагрузки глюкозой. При данной стадии гиперинсулинемии уже может иметь место нарушение толерантности к глюкозе. Наконец, гиперинсулинемия натощак и понижение индекса Caro отмечаются только в далеко зашедших клинических случаях метаболического синдрома Х, характеризующихся полным набором его компонентов, когда наличие патологии не вызывает сомнения.
Полученные нами результаты, а также анализ литературных данных позволяют нам сформулировать количественные критерии метаболического синдрома Х для параметров инсулинового обмена. О гиперинсулинемии натощак следует вести речь, когда уровень ИРИ составляет 212.5 мкед/мл и выше. Этот критерий предложенный Paolisso G. и соавторами [14], близок к показателю (12.7 мкед/мл), полученному в большом исследовании в Мексике [16], верхней границе нормального уровня ИРИ (до 12.9 мкед/мл), предложенной S.M.Haffner и соавторами, и полностью соответствует нашим собственным результатам.
Критерием гиперинсулинемии через 2 ч после нагрузки глюкозой мы предлагаем уровень ИРИ 228 мкед/мл и выше, который также предложили Paolisso G. и соавторы, и он вполне согласуется с нашими данными. В качестве критерия повышенного суммарного инсулинового ответа мы предлагаем показатель площади под инсулиновой кривой от 80 мкед/мл и выше. Индексы Haffner и Caro по нашим данным дополнительной информации по сравнению с названными выше показателями не несут.