Как было описано в разделе "Депонирование и секреция тиреоидных гормонов", биологически активные тиронины образуются из йодированных предшественников их синтеза моно- и дийодтирозинов. Одним из путей расщепления тиреоидных гормонов является их дейодирование под действием дейодиназ и образование неактивных продуктов их распада - дийодтирозина и монойодтирозина.
Необходимо различать пул йодтирозинов и йодтиронинов. Часть йодтирозинов - это монойодтирозин и дийодтирозин не вступившие в реакцию конденсации в фолликулах щитовидной железы. Они поступают в тироциты вместе с тиреоглобулином и после отщепления от него подвергаются дейодированию под действием фермента дейодиназы, содержащейся в тироцитах. Йод, высвободившийся в результате их расщепления, реутилизируется тироцитами для нового цикла образования гормонов.
Небольшая часть нерасщепленных тирозинов из тироцитов поступает в кровь. В крови дийодитирозины связываются слабыми связями с белками и быстро захватываются периферическими тканями, где они расщепляются дейодиназами. Около 5% всех дийодитирозинов, образованных за сутки, выводится из кровотока через почки неизменными. От 10% до 30% общего органического йода в сыворотке крови содержится в йодтирозинах, связанных преимущественно с альбуминами. Концентрация дийодитирозина в сыворотке крови составляет около 7-9 нг/л, а монойодтирозина около 250 нг/л. Уровень тирозинов повышен при гипертиреоидизме у новорожденных, при бактериальных инфекциях, и понижен при атиреозе, гипотиреоидизме, при беременности. Ежедневная скорость образования дийодтирозинов составляет около 10 мкг или 24 нмоля.
Кроме МИТ и ДИТ из щитовидной железы в кровь может поступать тиреоглобулин. Его концентрация в норме не превышает 50 нг/мл, но она может быть повышенной у беременных и новорожденных при гипертиреоидизме. Уровень этого соединения возрастает после введения ТТГ и тиротропиносвобождающего гормона и понижается при подавлении функции щитовидной железы. Вероятно тиреоглобулин поступает в кровоток через лимфу лимфатических сосудов дренирующих щитовидную железу. В сыворотке крови при патологии щитовидной железы могут быть обнаружены йодированные альбумин и полипептиды. Общая схема дейодирования гормонов щитовидной железы в печени, почках, мозге и других тканях приведена на рис. 2.12.
Продукция и транспорт тиреоидныхгормонов
РТ3--------- **ЗЇ5'-Та —З^З'-Ті
Т4 3,3'-Т3 Т,
Рис. 2.12. Схема каскадных путей дейодирования тироксина и его метаболитов. Сплошными линиями показаны реакции дейодирования, осуществляемые при участии 5'-дейодиназ I и II типов; прерывистыми - при участии 5-дейодиназы III типа.
Из приведенной схемы видно, что метаболическое превращение гормонов щитовидной железы осуществляется под действием различных дейодиназ и одним из важнейших звеньев этого превращения является образование йодтиронинов.
Тироксин
3,5,3',5'-тетрайодтиронин, тироксин, Т4 - образуется в фолликулах щитовидной железы путем конденсации двух молекул дийодтирозинов. Щитовидная железа является ведущим источником образования Т4. Его секреция в кровоток составляет около 80 мкг или 103 нмоль в день. Концентрация Т4 в сыворотке равна около 8 мкг/л или 110 нмоль/л, а концентрация свободного Т4 составляет около 0,002 мкг/л. Йод в составе молекулы представлен 65% от ее веса. В сыворотке крови Т4 связан главным образом с такими тироксинсвязывающими белками как: тироксинсвязывающий глобулин, транстиреин и альбумин. Около 80% Т4 метаболизируется путем дейодированияи при этом 35% его превращается в Т3 и 45% - в рТ3. Общий пул Т4 в организме равен около 1000 нмолей и, поскольку скорость его метаболического очищения составляет около 100 нмолей в день, то время полужизни Т4 в плазме крови равно около 7 дней.
Трийодтиронин (Т3)
3,5,3'-трийодтиронин образуется в фолликулах щитовидной железы путем конденсации молекул монойод- и дииодтирозина. В отличие от образования тироксина, источниками Т3 могут быть не
Продукция итранспорттиреоидных гормонов
только щитовидная железа, но и другие ткани, в которых он образуется не за счет конденсации тирозинов, а из Т4 под действием 5'-дейодиназ (рис. 2.12).
Секреция Т3 из щитовидной железы составляет около 4,6-8,4 мкг или 7 нмоль в день. Его общая концентрация в сыворотке равна около 135 нг/л или 2,1 нмоль/л, а концентрация свободного Т3 - 0,3 нг/л.
Более 99,5% Т3 крови связано с тироксинсвязывающим глобулином, транстиреином и альбумином, но сродство этих белков к Т3 меньше, чем к Т4. Это является одной из причин более быстрого исчезновения Т3 из кровотока после его введении в кровь по сравнению с Т4. Время полужизни Т3 в плазме крови составляет 1-1,5 дней.
Подтверждение тому, что Т3 может образовываться из Т4 в периферических тканях было получено в наблюдениях, когда в крови пациентов не имеющих щитовидной железы после приема стабильного меченного Т4 обнаруживался Т3. В день в тканях образуется около 26 нг Т3, т.е. его основное количество.
Реверсивный трийодтиронин (рТ3)
3,3',5'-трийодтиронин или реверсивный (обратный) трийодтиронин образуется в отличие от Т3 под действием 5'-дейодиназы II типа при деиодировании Т4. При этом йод отщепляется не от внешнего фенольного кольца (как в случае образования Т3), а от внутреннего (тирозильного) кольца. Небольшое количество рТ3 образуется в щитовидной железе путем конденсации ДИТ и МИТ (рис. 2.3). Щитовидная железа секретирует в кровь около 2 мкг или 3,5 нмоль рТ3 в день. Общая концентрация рТ3 в сыворотке крови взрослых людей составляет 38 нг/л или 0,62 нмоль/л, она возрастает при гипер- и уменьшается при гипотиреоидизме, а также при проведении заместительной терапии с помощью Т4. Как и другие гормоны щитовидной железы, рТ3 на 99,7% связан в сыворотке крови с ТСГл, альбумином и транстиреином. Энергия связи рТ3 с транспортными белками ниже, чем для Т4 и Т3 и время полужизни рТ3 в циркуляторном русле составляет около 5 час. рТ3 быстро метаболизируется тканями при участии фермента 5'-ДІ, который дейодирует его в 3,3'-дийодтиронин (3,3'-Т2) или 3',5'-дийодтиронин (3',5'-Т2) - см. рис. 2.12.
В периферических тканях у взрослого человека образуется 21-52 мкг рТ3 в день. рТ3 является одним из загадочных продуктов превращения Т4. рТ3 в противоположность Т3 проявляет очень слабое или вообще не проявляет капоригенного действия после введения животным, но его концентрация и пропорция по отношению к Т4 и Т3 может изменяться в тканях в широких пределах. Это имеет место также у плода и новорожденных. При ряде таких соматических заболеваниях как цирроз печени, опухоли, врожденная сердечная недостаточность, ожоги, токсемия у беременных, лихорадках, после больших хирургических операций уровень рТ3 повышен, в то время как уровень Т3 понижен.
Продукцияитранспорттиреоидныхгормонов
Уровень рТ3 в сыворотке крови повышается, а Т3 понижается при голодании или белковом дефиците и обратные изменения в соотношении этих гормонов имеют место при переедании и ожирении.
^ ^^ ' Голодание ГІ2
| -10 |
200-
| -в |
160-
£ 120-
I
| .4 |
80-
40-
| г—I—і—і 8 10 +2 +4 |
| Дни |
0-1
| Т3и |
Рис. 2.13. Влияние голодания на содержание в плазме крови Т4 рТ3. По оси ординат слева приведена шкала для оценки уровней Т3 и рТ3, а справа - для Т4. (Burger A.G., Triangle, Sandoz J Med Sci, 1983)
Эти наблюдения предполагают, что вероятно, в организме взрослых имеет место избирательность дейодирования в тканях Т4, как предшественника образования Т3 и рТ3. Когда обменные процессы приобретают затратную, катаболическую направленность (болезни, голодание), уменьшается образование Т3 и возрастает рТ3, когда превалируют анаболические обменные процессы (переедание) возрастает образование Т3 и уменьшается рТ3. Однако, такая направленность изменений уровней Т3 и рТ3 в крови и тканях не наблюдается в раннем онтогенезе развития организма и при действии на организм экстремально низких температур.
Кальцитонин
Капьцитонин представляет собой пептидный гормон, состоящий из 32-х аминокислотных остатков, который в норме секретируется преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы (С-клетками). Уровень секреции кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией ионов кальция и в высокой степени зависит от возраста и пола. Элиминация кальцитонина осуществляется печенью и почками. Пептид служит также маркером медуллярной
Продукция и транспорт тиреоидных гормонов
карциномы щитовидной железы - одной из сигнальных опухолей синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа.
История открытия.
Гормон с выраженным гипокапьциемическим действием, прямо противоположным по своей направленности эффектам парат-гормона, был открыт в 1962 в ходе экспериментов с использованием перфузии кровеносных сосудов, снабжающих щитовидную и паращитовидную железы, растворами с различной концентрацией ионов кальция. В частности, было установлено, что перфузия раствором с высокой концентрацией ионов кальция приводила к развитию быстрой и преходящей системной гипокапьциемии. Развитие этого эффекта значительно замедлялось при тотальной паратиреоидэктомии. На основании этих фактов был сделан ошибочный вывод, что паращитовидные железы секретируют фактор, снижающий уровень сывороточного кальция при гиперкапьциемии, который получил название кальцитонин. Несколько лет спустя другая группа исследователей установила, что в аналогичном эксперименте на фоне тотальной паратиреоидэктомии перфузия щитовидной железы приводила к более выраженному снижению уровня сывороточного кальция, чем у животных с удаленными паращитовидными железами и тиреоидэктомиеи. Было также обнаружено, что экстракты из ткани щитовидной железы также обладают гипокальциемическим действием. Гормон, обнаруженный в экстрактах, был назван тиреокапьцитонин. В настоящее время доказана идентичность и установлена химическая структура этих факторов с гормональной активностью и в общеупотребительной практике принято название кальцитонин.
Кальцитонин обнаружен у всех позвоночных животных. У млекопитающих продукция капьцитонина осуществляется, главным образом, парафолликулярными клетками щитовидной железы, которые являются эмбриональными производными эктодермы и инкорпорируются в тканевую организацию щитовидной железы. У низших животных местом образования и секреции капьцитонина служат ультимобранхиапьные железы, р асположенные вне структуры щитовидной железы.
S S
I I
Н00 С-С ys-Gly-Asn- Leu- Se r-T hr- Cys-Met-
12 3 4 5 6 7 8
Le u-Gly-Th r-Tyr-Thr- Gin- Asp-Phe- Asn-Lys-
0 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Phe-H is-Thr- Ph e-Pro-Gln-Thr-A! a-l le- Gly-Val-
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Gly-Ala-Pro-NH2
30 31 32
Рис. 2.14. Аминокислотная последовательность капьцитонина человека.
Продукция и транспорт тиреоидных гормонов
Присутствие калыдитонина обнаружено методами радиоиммунного анализа в спинномозговой жидкости, гипофизе, вилочковой железе, легких, желчном пузыре, печени и ряде других тканей. Физиологическое значение внетиреоидных источников продукции калыдитонина остается на сегодня неясным.