Структурная организация калыдитонина человека была установлена
на основании анализа экстрактов медуллярных карцином щитовидной
железы - калыдитонин-секретирующей опухоли, происходящей из
парафолликулярных клеток (С-клеток). В последнее время
охарактеризованы калыдитонины 12 видов животных и проведен
сравнительно-эволюционный анализ структуры молекулы. Оказалось,
что общим является наличие одинаковых аминокислотных остатков в
положениях 1-7, включая дисульфидную связь между остатками
цистеина, остатка глицина в 28 положении и пролинамида на
карбоксильном конце молекулы. Эти высоко консервативные
последовательности являются критическими для проявления
биологической активности соответствующих пептидов. Наибольшие
различия наблюдаются в последовательности аминокислотных
остатков внутренней части молекулы (с 10 по 27). При этом показано,
что преобладание основных аминокислот повышает биологическую
активность пептида и/или продолжительность действия. Так,
установлено, что кальцитонин млекопитающих обладает наименьшей
гормональной активностью (например, кальцитонин
ультимобранхиальных желез лосося более чем в 20 раз превосходит кальцитонин человека по своему влиянию на снижение уровня сывороточного калыдитонина), что свидетельствует о некотором снижении физиологической роли биорегулятора в эволюционном ряду (см. рис. 2.15). Интересно также отметить большую продолжительность периода полуэлиминации гормонов других позвоночных при их введении млекопитающим, что послужило основой для создания фармакологических препаратов калыдитонина с пролонгированным действием.
Биосинтез
Синтез калыдитонина и родственного ему пептида детерминирован двумя генами — а и |3, которые располагаются в 11-й хромосоме рядом с генами Р-глобина и парат-гормона. сс-Ген состоит из 6 экзонов, разделенных интронными вставками (рис. 2.16) и экспрессирован в С-клетках щитовидной железы. В результате различного сплайсинга экзонных последовательностей образуются две альтернативные мРНК. мРНК калыдитонина включает экзоны 1-5, а мРНК CGRP - экзоны 1-3, 5 и 6. Трансляция первой из них приводит к синтезу предшественника калыдитонина (про-калыдитонина), который состоит из 141 аминокислотного остатка, вторая мРНК служит для синтеза 128-аминокислотного полипептида, являющегося предшественником так называемого «пептида, генетически связанного с кальцитонином» (calcitonin gene-related peptide, CGRP). Синтез CGRP кодируется также
Продукция и транспорт тиреоидных гормонов
(3-геном, не содержащим экзона калыдитонина (поэтому некоторые
авторы обозначают гены а- и (3- как капыдитонин/CGRP-l и /CGRP-2
соответственно). мРНК про-калыдитонина синтезируется
преимущественно в С-клетках щитовидной железы, тогда как CGRP -преимущественно в биполярных нейронах сенсорных ганглиев мозга.
IIIIIIII1I II I III I I I I II III! I I I
тУ»с™адтіднюьтнт*оґтлицлш»и**тт*тіиму«м»і^іі.ті^
І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І НІ І І ■ І І І І /
О,.д. II ЦІ І II I I I I I I I I II III ІІ|Г
іин<я*4виіт&>ш*ітслшлвні.+ті*-ттіві±'*M*taj/m/m*ii im пинии'if -oly-phm.*«ahuhw» +l
і ■■ in ■ ■ ■ її ІЇ7
-і пи и iUJJLJLLili ^^JLIX111 ilT і мшим її і niiilii n і in 111
| Угорь |
_ пня ті 11 и и in і іт.. її тпничтиііинот цщитщиптгвтл ппптіл гіпг-ігі гітгіг дт-ппг-г-^;
І І!ІМ II І III І І І І ПІ І II Е II 1 III/
►улетім >иіш<іУИ>іьоґиііцд-а>чт>*дмЕя^^
-І 1111 І ІНШІ І НІНІ III І І І/
, нині н 11111 а н 1111 н н ні 111
\швтшшшшіммяттеімантя*атміш>*тшнш4ша»шмиия*м*ю «тмину ■*a?-wt-a.T-*t**yЈu
KPUU І I I I I I II I I H I III І НІНІ/
>v*cv»«.wn.anH> пи <п* ктчв>а>т>и-г>п-тхж-шилгч.и>л»ндд«їй інм«діицни«ш»а.им.'ач*иу^
, I I I H III I I I I I I I II II I II II НІНІ/
■ ■■ШВІ* ■ ■ ■ ■ ■ ■ B^
і її 4 ■ • 7 ■ і «и и и и ts ie a n її w гі и a w и и тг а а я »i и
Рис. 2.15. Аминокислотные последовательности калыдитониновживотных различных видов.
Г
| Первичный g'_ трі«скрипт |
| 1 - 2 |
■ ii.owma №»mi«^ | „^ I | авщіЛ Э ЭКЮ»
область кодирующий
УЧКТОК
Трансляция ---------------------------
CGRP
N. лро-CGRP -Lyt-Ar»
Cew
0»Т Anj-AryAnrAr» С. „po-CGRP Про-CGRP
ОООІНЙ
f участии *~~
-6Ш-
Про-к»льцитонин
М- проХТ
М**Ч
t
КІ/ЬЦИТОНИН Чиу-НуІ-Нуї-Аі*-
С-про-КТ
Рис. 2.16. Схематическое представление экспрессии капыдитонин/CGRP
гена.
Продукция и транспорт тиреоидных гормонов
Прогормоны затем подвергаются ограниченному протеолизу, который приводит к освобождению активных форм. Главный биологический эффект, приписываемый CGRP, заключается в опосредовании сосудистых нервных регуляторных влияний (показано его выделение из окончаний сосудодвигательных нервов с последующим развитием вазодилятации), хотя не исключается его функция как центрального нейромедиатора и возможное взаимодействие с рецептором кальцитонина.
Физиологические эффекты
Кальцитонин вызывает угнетение функциональной активности клеточных популяций остеокластов и остеоцитов и, следовательно, ингибирует резорбцию костной ткани. Этот компонент антигиперкальциемического действия опосредован прямым влиянием кальцитонина на остеолитическую активность, развивается в течение нескольких минут с момента стимуляции и является независимым от саморегуляторных механизмов костной ткани и функции почек, тонкого кишечника (и влияния парат-гормона (наличие рецепторов парат-гормона характерно для остеобластов). В случаях нарушения сравнительной стабильности костного матрикса (повышение мобильности) действие кальцитонина может привести к развитию гипокальциемии и гипофосфатемии.
При системном введении кальцитонин угнетает перистальтику кишечника и секрецию гастрина в желудке, однако, стимулирует кишечную секрецию.
В почках кальцитонин усиливает экскрецию фосфатов, ионов кальция и натрия, угнетает активность 1сс-гидроксилазы, что уменьшает синтез кальцитриола (биологически активной формы витамина D3).
Наличие рецепторов кальцитонина в центральной нервной системе позволяет предположить нейромедиаторную роль этого пептида, однако, эта возможность требует подтверждения.
Фармакологические исследования кальцитонина показали его противовоспалительные свойства, способность ускорять заживление переломов и ран, а также антигипертензивные и урикозурические эффекты.
Использование кальцитонина как лекарственного средства является физиологически обоснованным при состояниях, которые сопровождаются усилением остеокластической резорбции костной ткани и вызванной этим гиперкальциемией. В этой связи кальцитонин успешно используется при болезни Педжета (деформирующем остеите), остеопорозе и синдроме гиперкальциемии. Ввиду гетерогенности сывороточного пула, для стандартизации активности препаратов кальцитонина используется биологическое тестирование препараты на крысах. Активность измеряется в международных единицах. Эффект однократной дозы продолжается 6-10 часов. Препарат используется как аэрозоль для интраназального введения (Miacalcin) в дозе 200 ME и парентеральных формах (Calcimar,
Продукцияитранспорттиреоидныхгормонов
Miacalcin, Calcitonin-Salmonine) в дозах 100 и 200 ME в 1 мл раствора для подкожных или внутримышечных инъекций.
Секреция
Биосинтез и секреция кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией кальция. При возрастании уровня кальция в крови прямо пропорционально увеличивается продукция кальцитонина и наоборот. При низкой сывороточной концентрации ионов кальция содержание кальцитонина находится на предельно низком или не определяемом уровне (рис. 2.17). В норме содержание циркулирующего кальцитонина составляет около 10 пг/мл. Период полуэлиминации составляет около 10 мин, метаболический клиренс порядка 8-9 мл/кг* мин.
В системном кровотоке кальцитонин может быть представлен множественными формами - как свободный мономер (Mr 3.600 Да) или в олигомерной форме (Mr 6.000). Не исключены, однако, ошибки определения, вызванные перекрестным реагированием с биосинтетическими предшественниками.
|
І 6 7 8 «101112131416161718