СГЯ – ятрогенное осложнение, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемы ответ яичников на введение гонадотропинов в циклах стимуляции овуляции и программах ВРТ, характеризуется увеличением размеров яичников с образованием множества кист и отеком стромы, симптомами нарушения функции желудочно-кишечного тракта, ощущением дискомфорта в брюшной полости, перераспределением жидкости из интраваскулярного пространства с накоплением ее в серозных полостях, изменением реологических свойств крови, электролитным дисбалансом и полиорганной недостаточностью.
До настоящего времени патогенез этого синдрома еще недостаточно изучен, в частности нет единого мнения о характере медиатора, определяющего клиническую картину. Пусковым фактором развития синдрома считается введение овуляторной дозы ХГЧ. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», приводящей к массивному выходу жидкости, богатой белками, в интерстиций, формирование асцита, гидроторакса и анасарки. Также этот синдром рассматривают как системный воспалительный ответ (SIRS), на фоне которого возникает массивное повреждение эндотелия. В перитонеальном эксудате обнаруживаются ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа и бетта. Под действием воспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. Обсуждается роль микробного фактора при СГЯ (микроорганизмы колонизирующие кишечник, мочеполовой тракт могут проникать за свою среду обитания и оказывать воздействие схожее при сепсисе. А семейные и повторяющиеся эпизоды СГЯ (даже без стимуляции овуляции) связывают с мутацией рецепторов к ФСГ.
Классификация
СГЯ классифицируют прежде всего по степени тяжести:
• Легкая степень – незначительное увеличение яичников (до 8 см), небольшие боли внизу живота, метеоризм, длительный высокий уровень базальной температуры (до 6 нед), положительный ХГ мочи
• Средняя степень – значительное увеличение яичников (8- 12см), выходящих за пределы малого таза, асцит по УЗИ, сильные боли, выраженный метеоризм, чувство дискомфорта в животе, тошнота и/или рвота.
• Тяжелая степень – большие опухолевидные яичниковые образования (более 12см), возможен их разрыв и кровотечение, клинически выраженный асцит (иногда гидроторакс), олигоурия, гемоконцентрация, (гематокрит более 45%.)
• Критическая степень тяжести – напряженный асцит или массивный гидроторакс, гемоконцентрация (гематокрит более 55%,лейкоцитоз более 25 000/мл). Олигоанурия, множественные эмболии с летальным исходом, РДС взрослых.
• Тяжелая степень синдрома может протекать в трех вариантах: с преобладанием нарушений функции гепатобилиарной системы, с выраженными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза, или с развитием респираторного дистресс-синдрома.
Синдром может развиваться постепенно с нарастанием симптомов, а может развиться внезапно – в течение нескольких часов происходит перераспределение жидкости в организме и формирование полисерозитов
Клиническая картина СГЯ
Вначале характерна слабость, головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, затем присоединяются дыхательные нарушения (в результате асцита, наличия выпота в плевральной или перикардиальной полостях), появляется сухой кашель, вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе без четкой локализации, редкое мочеиспускание, отек наружных половых органов, нижних конечностей. У 80% пациенток повышается температура тела (на фоне инфекционных соложнений либо действия эндогенных пирогенных фкторов). Могут появиться симптомы раздражения брюшины.
Синдром тяжелой степени может манифестировать в виде острого гидроторакса (асцитическая жидкость проникать в плевральную полость по ходу грудного лимфатического протока в средостенье и может вызвать смещение и сдавление органов средостенья), РДС взрослых, эмболии легочной артерии (развитие тромбоэмболических осложнений связано, с высокими дозами эстрогенов, гемоконцентрацией и снижением ОЦК, ограничением двигательной активности, повышением факторов свертывания, ингибиторов фибринолиза) – чаще тромбообразование имеет место в венозном русле сосудов верхних конечностей, шеи и головы, реже - в бедренно-подколенных, сонных, подвздошных, локтевых, брыжеечных артериях и аорте, отека легких, ателектаза, внутриальвеолярного кровотечения, внутрибрюшного кровотечения при разрыве кист яичников.
Диагностика
При физикальном обследовании: бледные кожные покровы, возможно с акроцианозом, в ряде случаев – иктеричность или субиктеричность склер, сухие, чистые слизистые, отеки верхних и нижних конечностей, наружных половых органов, иногда – анасарка.
При появлении общемозговой симптоматики подозревают тромбоз сосудов головного мозга.
Следует избегать бимануального гинекологического исследования ввиду большого риска развития апоплексии яичников. Оценку состояния яичников и матки следует проводить с помощью УЗИ.
Лабораторные исследования: гемоконцентрация (Ht более 40%, Hb более 14 г/л); Ht более 50% свидетельствует об угрозе для жизни; лейкоцитоз отражает выраженность SIRS и достигает 50х109 без сдвига, тромбоцитоз – 500-600 х106/л, в биохимическом анализ крови - гиперкальцинемия, гипонартиемия, снижение осмолярности плазмы, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень СРП, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение креатинина и мочевины. В гемастазиограмме - повышение фибриногена до 8 г/л, фактора Виллибранда до 200-400%, снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение Д-димера более чем в 10 раз, при нормальных показателях АЧТВ, ПИ, МНО.
В ОАМ – протеинурия.
При анализе асцитической жидкости – высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, СРБ, глобулиновой фракции белков.
Концентрация СА125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ (когда оба яичника наиболее увеличены) и продолжается до 15-23 недель после появления симтпомов
При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из цервикального канала - нетипичные возбудители: Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Enterobacter. E. coli.
Инструментальные методы диагностики
При УЗИ наблюдают увеличение яичников до 6-25 см, с множественными кистами, свобоную жидкость в брюшной полости (1-6 литров), может быть гепатомегалия, эхо-признаки дискинезии желчных путей, свободная жидкость в плевральных полостях. Эхокардиография покажет снижение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объема, снижение венозного возврата, иногда – свободную жидкость в перикардиальной полости.
По ЭКГ нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии, тахикардии, диффузные изменения миокарда метаболического, электролитного характера.
При подозрении на РДС взрослых проводят рентгенографию грудной клетки – в легких будут видны инфильтраты.
Обязателен осмотр терапевтом, ввиду вовлечения всех органов и систем. При тяжелом или критическом СГЯ – консультация анестезиолога-реаниматолога. При подозрении на тромбоэмболические осложнения проводится консультация сосудистого хирурга. При выраженном гидротораксе – консультация торакального хирурга для решения вопроса о выполнении пункции плевральной полости.
Методы профилактики СГЯ
Выделение групп риска до начала стимуляции яичников:
• Молодой возраст в сочетании с низким индексом массы тела;
• СПКЯ;
• Мультифолликулярные яичники (наличие более 10-12 антральных фолликулов диаметром более 2-5 мм)
• Большой объем яичников;
• Базальный уровень Е2 более 400 пмоль/л;
• Высокие дозы гонадотропинов;
• Наличие СГЯ в анамнезе.
Профилактические мероприятия до начала стимуляции яичников (преимущественно выбор препаратов рекомбинантного ФСГ и назначение их в низких дозах).
Определение факторов риска в период стимуляции суперовуляции:
• Развитие более 20 фолликулов размером более 12 мм;
• Быстрый рост фолликулов;
• Е2 более 10 000 пмоль/мл
Профилактические мероприятия в период стимуляции суперовуляции при угрозе развития СГЯ:
• Использование в качестве триггера овуляции ежедневных а-ГнРГ в дозе 0.1 мг в случае, если стимуляцию проводят по протоколу с антагонистами;
• Ранняя аспирация фолликулов в одном яичнике;
• Аспирация всех фолликулов при пункции;
• Отсроченное введение триггера овуляторной дозы ХГЧ;
• Отказ от введения овуляторной дозы ХГЧ;
• Отказ от поддержания лютеиновой фазы препаратами ХГЧ.
Одно из альтернативных решений у пациенток программы ЭКО и ПЭ с высоким риском развития СГЯ средней и тяжелой степени: отмена ПЭ, криоконсервация всех эмбрионов хорошего качества и последующий перенос в следующем менструальном цикле (стимулированном или естественном).
Лечение
В связи с недостаточной изученностью патогенеза СГЯ проводимая терапия является симптоматической.
Основными задачами в лечении СГЯ являются:
1) Восстановление ОЦП
2) Устранение гемоконцентрации
3) Устранение электролитного дисбаланса
4) Профилактика ОПН, РДС взрослых, тромбэмболических осложнений
Лечение проводят до момента самопроизвольной регрессии синдрома по мере снижения концентрации ХГЧ в плазме крови в течение 7 дней в циклах, где беременность не наступила, или 10-20 дней при успешном наступлении беременности.
Амбулаторное лечение (при легкой степени СГЯ) заключается в ежедневной оценке веса, диуреза, ограничении избыточной физической активности, половой жизни, обильном питье, растворов богатых электролитами.
При СГЯ средней и тяжелой степени показана госпитализация и лечение по следующей схеме:
Первый этап: анамнез, оценка гемодинамики, электролитных нарушений, функции печени, концентрацию белка в плазме, коагуляционого потенциала крови, наличие полисерозитов
Второй этап: постановка периферического венозного катетера для мониторинга ЦВД, коррекции объема инфузии, контроль диуреза
Третий этап: медикаментозное лечение – возмещение ОЦК
При нормализации данных УЗИ, величины АД, ЦВД, гематокрита, диуреза – терапию прекращают, для предотвращения развития гемодилюции
Инфузионная терапия - 0,9% раствор NaCl (можно с добавлением глюкозы) 500-1000 мл в час, с последующим назначением коллоидных растворов. Коллоидные растворы назначают с учетом того, что СГЯ характеризуется генерализованным повреждением эндотелия на фоне системной воспалительной реакции.
ГЭК 6% (130 000 Да, степень замещения – 0,4) назначают 25-30 мл на килограмм массы тела в сутки. Эффекты: быстро восполняет и удерживает ОЦП в условиях генерализованного повреждения эндотелия, длительно находится в кровеносном русле, эффективно повышает коллоидно-осмотическое давление, не повреждает эндотелий, ингибирует выброс фактора Виллебранда, улучшает реологию, уменьшает отек тканей, легко метаболизируется, выводится почками, не вызывает аллергических реакций.
Растворы декстарнов – нельзя использовать, т.к. они увеличивают выброс фактора Виллебранда, индуцируют провоспалительный каскад, повышают риск развития аллергических реакций, никак не влияют на реологические свойства крови (отек легких, нарушение функциии печени, почек, развитие коагулопатии – «декстрановый синдром»). Растворы желатина – их побочные эффекты сопоставимы с таковыми при использовании растворов декстранов, что резко ограничивает их использование при СГЯ. Показание к введению альбумина в условиях генерализованного повреждения эндотелия – гипоальбуминемия (альбумин сываротки менее 25/л).Используют 20% р-р 3мл на кг массы тела с последующим введением фуросемида, т.к., альбумин легко проникает ч/з поры эндотелия и «тянет »за собой воду, увеличивая риск развития интерстициального отека легких.
СЗП используют в комплексной терапии СГЯ только при подтвержденном дефиците факторов свертывания.
Всем пациенткам проводят нутритивную поддержку белковыми препаратами для приема внутрь.
При ухудшении параметров дыхания или развитии дыхательной недостаточности перевод на ИВЛ. При наличие гидроторакса оправдана выжидательная тактика. Пункция показана только при выраженной дыхательной недостаточности.
При развитии РДС взрослых и необходимости перевода на ИВЛ используют щадящие режимы. Диуретики неэффективны для эвакуации жидкости из «третьего»пространства и противопоказаны при гиповолемии и гемоконцентрации. Их ограниченное назначение оправдано при достижения значений Ht36-38%, проведении тщательного мониторинга гемодинамики, на фоне сохраняющихся отеков и олигоурии. Можно использовать низкие дозы допамина для повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Профилактика тромбоэмболических осложнений: устранение гемоконцентрации, антитромбическая терапия при лабораторных признаках гиперкоагуляции, мониторинг тромбинемии (Д-димер).
Антитромбическая терапия:
• НГ (неконьюгированные гепарины) при нормальном значении антитромбина III. Суточная доза – 10-20 000 п/к. Контроль – АЧТВ, уровень тромбоцитов.
• НМГ (низкомолекулярные гепарины): надропарин кальция (суточная доза 100 антиХа МЕ/кг х2 раза п/к), далтепарин натрия (100-150 антиХа МЕ/кг х2 раза п/к). Контроль – анти Ха активность плазмы
Болевой синдром купируется парацетамолом, спазмолитиками.
Лапароцентез проводят при прогрессирующем напряженном асците, олигоурии, повышении содержания креатинина или снижении его клиренса, гемоконцентарации, не поддающейся медикаментозной коррекции.
Возможно такде проведение пролонгированного дренирования брюшной полости, что позволяет избежать одномоментной эвакуации большого объема перитонеального транссудата и исключить резкие колебания внутрибрюшного давления, повторных пункций, стабилизировать состояние больной.
При перекруте придатка, разрыве кисты яичника, кровотечении из кисты проводят хирургическое лечение с учетом возомжности наличия маточной беременности.
Список литературы
1. Лечение женского и мужского бесплодия. ВРТ в лечении женского и мужского бесплодия / Под редакцией В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, - Ь., 2005.
2. Кузьмичев Л.Н., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю., Бесплодный брак / В сб. «Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии» / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. – М. 2006.
3. Кулаков В.И., Яворовская К.А., Кузьмичев Л.Н. и др. Экстракорпоральное оплодотворение: проблемы и перспективы развития / Новорожденные высокого риска, новые диагностические и лечебные технологии / Под ред. В.И. Кулакова, Ю.И. Барашнева. – М. 2006.
4. Кулаков В.И., Кузьмичев Л.Н.. Киракосян К.Э. и др. Современные подходы к индукции овуляции и суперовуляции у больных с синдромом поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. – 2006 - №4.
5. Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю. и др. Оприменении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в лечении женского и мужского бесплодия / Приказ Минздрава. – 2003
6. Кузьмичев Л.Н. Чернуха Е.А., Киндарова Л.Б. и др. Беременность и роды у суррогатных матерей // Акушерство и гинекология. – 2006. - №4.