КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Доклад по патофизиологии на тему:
«Этиология и патогенез раневого процесса»
Выполнил:
Студент 3 курса 6 группы
Лечебного факультета
Бреусов Дмитрий Алексеевич
Руководитель:
Профессор д.м.н. Бобынцев Игорь Иванович
КУРСК – 2019
Под термином " рана " принято понимать механическое повреждение тканей, сопровождающееся нарушением их целостности.
В зависимости от ряда признаков раны классифицируются следующим образом (Кузин М. И., Костюченок Б. М., 1990);
1. По характеру нанесения — хирургические (операционные), боевые, травматические.
2. В зависимости от характера ранящего оружия и механизма ранения — резаные, колотые, рваные, рубленые, ушибленные, размозженные, скальпированные, огнестрельные: пулевые, осколочные.
3. По характеру раневого канала — сквозные, касательные, слепые.
4. По отношению к полостям тела — проникающие, непроникающие, с повреждением внутренних органов, без повреждения внутренних органов.
5. В зависимости от поражения тканей — ранения мягких тканей, ранения костных тканей (открытые переломы), с повреждением крупных сосудов и нервов, ранения сухожилий, внутренних органов.
6. По количеству ран — одиночные, множественные, комбинированные.
7. Сочетанные раны — при повреждении нескольких органов и какой-либо анатомической области.
8. По локализации — ранения головы, шеи и т.д.
9. В зависимости от наличия и степени раневой инфекции — асептические, условно-асептические, микробно-загрязненные, инфицированные, гнойные. При этом последние подразделяют на первичные и вторичные.
Комплекс местных и общих реакций организма, развивающихся с момента получения раны до её заживления называют раневым процессом.
В клинике мы используем классификацию раневого процесса, предложенную М. И. Кузиным (1977):
· фаза воспаления, включающая два периода: а) период сосудистых изменений; б) период очищения раны от некротических тканей.
· фаза регенерации, образования и созревания грануляционной ткани.
· фаза реорганизации рубца и эпителизации.
I фаза: воспаления (латентная)
Воспаление – сложная эволюционно выработанная защитная приспособительная реакция целостного организма, характеризующаяся развитием функциональных и структурных сосудисто-тканевых изменений в месте повреждения, направленных на устранение повреждающего агента и восстановление поврежденных тканей.
В результате травмы активизируется каскад реакций свертывающей системы крови и в результате адгезии и агрегации тромбоцитов происходит тромбирование сосудов. Тромбоциты также освобождают во внеклеточное пространство ряд внутриклеточных субстанций таких как:
· факторы роста: тромбоцитарный (PDGF), трансформирующий (TGF-ß), фибробластический (FGF), эпидермальный (EGF);
· вазоактивные субстанции — 3-тромбоглобулин, фактор тромбоцитов 4(PF4), тромбоцитарный фактор ангиогенеза (PDAF), серотонин, брадикинин, простагландины, простациклины, тромбоксан.
Тромбоцитарная дегрануляция вместе с тем инициирует каскад комплемента и, как следствие — формирование СЗа и С5а компонентов, которые потенцируют анафилатоксины, способствуя тем самым освобождению гистамина из базофилов и тучных клеток, а также являются сильными хемоаттрактантами.
Гистамин увеличивает проницаемость мембран на уровне посткапиллярных венул. Происходит миграция нейтрофилов в очаг воспаления. Процесс миграции происходит по механизму положительного хемотаксиса – направленного движения лейкоцитов в сторону химических веществ, которые называются хемоаттрактантами, выделяющихся в очаге воспаления. Процесс начинается в эндотелиальных клетках. Селектины, интегрины, иммуноглобулиноподобные молекулы помогают зацепиться за клеточную стенку. Лейкоциты с помощью селектинов цепляются за эндотелий. Начинается ролинг (качение). Затем действуют иммуноглобулины. Они сильнее фиксируют лейкоциты. Происходит изменение свойств лейкоцитов (изменяется заряд мембран и ионная проницаемость), что приводит к увеличению содержания внутри клеточных ионов кальция и активации микротубулярной системы лейкоцита (образует внутренний скелет клетки). В результате активируется актино-миозиновый аппарат клетки (сократительный) с одновременным повышением эластичности мембран, в результате чего клетки становятся способными к амебовидному движению. Нейтральные протеазы растворяют базальные мембраны сосудов и повышают проницаемость.
После того как фагоциты сблизились с чужеродным микроорганизмом, они должны вступить в реакцию фагоцитоза – процесс переваривания чужеродных агентов. Фагоцитоз состоит из четырех стадий: приближение (по механизму положительного хемотаксиса), прилипание (осуществляется с помощью опсонинов – активаторов фагоцитоза, это комплемент C3b и антитела), поглощение и переваривание. Опсонины одним своим концом соединяются с фагоцитом, а другим с рецепторами.
Как только произойдет поглощение (образуется фагосома), происходит респираторный взрыв (фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород). В результате активируются кислородо-зависимые бактерицидные механизмы, направленные на убиение микроорганизма. В результате респираторного взрыва образуется избыток супероксид-анионов в дыхательной цепи. С участием этих анионов образуется перекись водорода, далее из перекиси образуется гидроксил-радикал (OH-). Далее из гидроксил-радикала и хлора под действием фермента миелопероксидазы образуется гипохлорид-анион (OCl-), который является сильно бактерицидным. Далее он взаимодействует с ионом аммония, образуя хлорамин. В совокупности перечисленные соединения убивают микроорганизм.
Через 1-2 суток в ране появляются моноциты, постепенно трансформирующиеся в раневые макрофаги. Они высвобождают факторы роста (тромбоцитарный (PDGF), трансформирующий (TGF-ß), фактор некроза опухолей (TNF-a), фибронектин), которые активируют и стимулируют деление фибробластов и рост кровеносных сосудов. Важная роль отводится фибронектину, отложение которого создает плацдарм в ране, на который мигрируют фибробласты. Фибронектин начинает продуцироваться в течение первых 24-48 ч после травмы. Он является высокомолекулярным гликопротеином, и играет важную роль в клеточной адгезии к различным поверхностям, как биологическим, так и искусственным. Фибронектиновый слой присутствует на фибриновом налете в свежей ране, функционируя как «направляющая дорожка», по которой происходит миграция фибробластов и эпителиальных клеток в заживающей ране. Фибронектин также считается хемотаксическим агентом по отношению к фибробластам и эпидермальным клеткам. Впоследствии в этом фибронектиновом матриксе откладывается коллаген, и после формирования связей зрелого коллагена фибронектин исчезает.
В течение 3-4 суток после ранения макрофаги становятся доминирующим типом клеток в ране. В отличие от нейтрофилов, они имеют долгую жизнь и находятся в ране даже в поздние сроки процесса заживления. Макрофаги также выполняют важную функцию очищения раны посредством фагоцитоза от некротических тканей, инородных тел и погибших клеток.
II фаза: регенерации
Продолжается от 5 суток до 3 недель после травмы. В течение этого периода происходит пролиферация грануляционной ткани. Грануляционная ткань заполняет полость раны и ликвидирует дефекты, предотвращает отрицательное влияние на рану и организм токсических субстанций, препятствует развитию в ране вторичной инфекции. Грануляции участвуют в продуцировании раневого секрета — жидкости желтоватого цвета, содержащей большое количество лейкоцитов и обладающей бактерицидными и неполитическими свойствами, что способствует дополнительному очищению раны. Кроме того, грануляции выполняют еще одну биологическую функцию — при необходимости способствуют отграничению некротизированных тканей и удалению их из раны. При наличии в ране инородных тел последние инкапсулируются посредством грануляций, что предотвращает их неблагоприятное действие на организм. В основе образования грануляционной ткани лежат фиброплазия и ангиогенез.
Фиброплазия
Фиброплазия – процесс образования соединительной ткани. Фибробласты привлекаются с помощью хемотаксиса в зону воспаления, где они делятся и продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЕСМ). После стимуляции макрофагами и тромбоцито-продуцируемыми цитокинами, и факторами роста фибробласты, которые в норме находятся в фазе покоя, подвергаются репликации и пролиферации. Тромбоцито-производный фактор вызывает пролиферацию фибробластов не напрямую, а через реализацию тромбоцитарного фактора (PDGF). Фибробласт может также быть стимулирован за счет репликации аутокринным способом за счет выделения фактора роста фибробластов (FGF-2). Для дальнейшей пролиферации фибробластов требуется последующая стимуляция такими факторами, как эпидермальный (EGF) или инсулиноподобный (IGF-1). Активированные фибробласты синтезируют коллаген, протеогликаны, гликозаминогликаны, эластин.
Гликозаминогликаны
Гликозаминогликаны являются неразветвленными полисахаридными цепочками, составленными из повторяющихся дисахаридных единиц: сульфатаминосахара (N-ацетилглюкозамин или N-ацетилгалактазамин) и уроновой кислоты (глюкуроник или идуроник). Существует 4 типа гликозаминогликанов: 1-й – гиалуроновая кислота (НА) 2-й – хондроитин сульфат и дерматон сульфат, 3-й – гепарон сульфат и 4-й – кератон сульфат.
Гликозаминогликаны в соединительной ткани обычно составляют менее чем 10% веса волокнистых протеинов. Их высокая отрицательная изменчивость привлекает осмотически активные катионы, такие как Na+, являющиеся причиной задержки значительного количества воды внутри матрикса. В результате этого вода задерживается в порах гидрогеля и является ответственной за тургор, что дает возможность матриксу противостоять силам сдавления. Гиалуроновая кислота – простейший гликозаминогликан. Она состоит из повторяющихся несульфатных дисахаридных единиц и обнаруживается в зрелых тканях, но превалирует в тканях новорожденных. Её преобладание в фетальных ранах ведет к снижению рубцового заживления раны в этих тканях. В отличие от других гликозаминогликанов она не имеет ковалентных связей с каким-либо протеином и синтезируется прямо на поверхности клетки с помощью энзимного комплекса, поступающего из плазмы и плазмы, фиксированной на мембране. Гиалуроновая кислота обеспечивает ряд различных ролей благодаря своей большой гидратационной емкости. Она продуцируется в большом количестве в течение раневого заживления, где она обеспечивает миграцию клетки за счет физического расширения экстрацеллюлярного матрикса, предоставляющего клеткам дополнительное пространство для миграции и снижающего силу адгезии мигрирующих клеток на волокнах матрикса. Когда миграция клеток заканчивается, излишек гиалуроноваой кислоты деградируется гиалуронидазой.
Коллаген
Коллагеновые полипептидные цепочки синтезируются на наружной мембране рибосом и оболочке эндопластического ретикулума (ER) как проальфа цепочки. Эти предшественники имеют аминотерминальные сигнальные пептиды, направляющие их к ER, они же хорошо известны как пропептиды с N- и С-терминальными концами. В пределах пластин ER ряд пролинов и лизинов подвергается гидролизу и превращается в гидроксипролин и гидроксилизин. Результаты гидролиза проявляются в стабилизации коллагенового волокона, состоящего из 3 цепочек за счет активации гидрогенных связей. В состояниях, таких как дефицит витамина С, нарушается гидролиз пролина, в результате чего формируется нестабильная тройная извитая структура из-за синтеза дефективных проальфа цепочек. После секреции в экстрацеллюлярном матриксе специфических протеаз пропептиды превращаются в молекулы проколлагена, формирующие мономеры коллагена. Эти мономеры, объединяясь, формируют коллагеновые волокна в матриксе с тенденцией его перемещения в соответствующую зону. Ковалентные перекрестные связи лизина обеспечивают резидуальную силу натяжения. Размер и тип перекрестных связей в различных тканях определяются видом ткани. В тканях, таких как сухожилия, где сила натяжения является решающей, натяжение коллагена чрезвычайно высокое..
Множество факторов может влиять на синтез коллагена. Витамин C, TGF-β, IGF-1 и IGF-2 увеличивают синтез коллагена. IGF снижает синтез первого типа проколлагена так же, как гликокортикоиды ингибируют ген транскрипции коллагена и ведут к снижению его синтеза. Дефицит витамина С проявляется снижением синтеза нормального коллагена, ведет к хрупкости кровеносных сосудов и выпадению зубов. Некоторые генетические нарушения являются причиной анормального формирования волокон коллагена. В несовершенном остео-синтезе отсутствие одного проколлагена α в результате генетической несостоятельности ведет к слабости и легкому перелому костей.
На первой неделе после ранения активность синтеза коллагена достигает максимума, и незрелые коллагеновые фибриллы становятся гистологически видимыми. Образуется грануляционная ткань, видимая невооруженным глазом в ране, служащая барьером для получения микробами питательных веществ. Сначала грануляционная ткань бесцветна, однако за счет ангиогенеза, сопровождающего фиброплазию, принимает розовый или красный оттенок.
Ангиогенез
Ангиогенез – процесс формирования новых кровеносных сосудов, без которого невозможно заживление раны. Ангиогенез является результатом стимуляции и воздействия различных цитокинов, предварительно произведенных макрофагами и тромбоцитами. Так, сосудисто-эпителиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) входят в семейство факторов роста, обладающих потенциальной ангиогенной активностью. Кислотный и базисный факторы роста фибробластов (FGFs или FGF-1 и -2) освобождаются при разрыве паренхимальных клеток и являются ранними стимуляторами ангиогенеза. Они обеспечивают начальную стимуляцию ангиогенеза в течение первых 3 дней заживления раны, последующее же продолжение медиаторной стимуляции осуществляется сосудисто-эпителиальным фактором (VEGF) с 4-го по 7-й день. Эндотелиальный фактор роста (EGF) стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. TNF-α обеспечивает хемотаксис для эндотелиальных клеток и способствует формированию капиллярной трубки.
Вслед за травмой эндотелий выделяет значительное количество растворимых факторов, которые вступают в контакт и вызывают адгезию клеток крови. На поверхности клеток появляются адгезивные молекулы, в частности сосудисто-клеточная адгезивная молекула (VCAM-1). Активизированные матрикс-деградирующие энзимы, такие как плазмин и металлопротеиназы, вызывают деградацию эндотелиальной базальной мембраны посткапиллярных венул. Фрагментация базальной мембраны позволяет мигрировать эндотелиальным клеткам в рану под воздействием выделяемых фибробластами факторов роста – FGF, PDGF и TGF-β. Повреждаемые эндотелиальные клетки выделяют адгезивные молекулы, такие как интегрин Lv, ß3, которые обеспечивают фиксацию фибрина, фибронектина и возможность миграции эндотелиальной клетки вдоль матриксной решетки. Капиллярно-трубчатые образования формируются в результате целого комплекса процессов с вовлечением клеток матрикса, которые регулируются адгезивными молекулами на поверхности эндотелиальных клеток. Тромбоцитарно-эндотелиально-клеточная адгезивная молекула (РЕCAM-1) обеспечивает контакт клетки с клеткой, в то время как ß1-интегрин-рецепторы призваны стабилизировать эти контакты, сформировать тесные связи между эндотелиальными клетками. Некоторые из этих новых капилляров дифференцируются в артериолы и венулы, некоторые подвергаются инволюции и апоптозу с поглощением их макрофагами.
Таким образом, формируется грануляционная ткань, в норме имеющая ярко-красный цвет, блестящую зернистую поверхность.