Для неопиоидных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) характерны три основных свойства. С одной стороны, они обладают способностью подавлять боль; с другой — тормозят любой воспалительный процесс, независимо от вызвавшей его причины, и, помимо этого, они оказывают жаропонижающее действие. Однако соотношение и выраженность этих фармакологических эффектов у разных препаратов неодинаковы. Ориентируясь на этот принцип, выделяют следующие группы ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств:
· обладающие анальгетическим и сильным противовоспалительным действием;
· обладающие анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным действием;
· обладающие анальгетическим, но слабо выраженным противовоспалительным действием.
К первой группе относят производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота), производные фенилуксусной кислоты (диклофенак натрий). Ко второй — производные фенилпропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен). Препараты двух первых групп получили название нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Наиболее популярным представителем третьей группы является парацетамол, практически лишенный противовоспалительных свойств.
Неопиоидные анальгетики и НПВС широко используются в клинике и являются мощно развивающейся фармакологической группой. Это обусловлено потребностью медицинской практики, которая нуждается в обезболивающих средствах, лишенных тех нежелательных эффектов, что присущи опиоидным анальгетикам (привыкание, зависимость). Однако терапевтическое действие неопиоидных анальгетиков и НПВС также сопровождается побочными явлениями (иными, но иногда весьма серьезными).
|
|
Механизм действия неопиоидных анальгетиков обусловлен, прежде всего, способностью угнетать циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и, следовательно, понижать синтез простагландинов.
Простагландины принимают участие в регуляции многих физиологических процессов в организме (свертывание крови, овуляция, тонус матки, сосудистый тонус, рост нервной ткани, метаболизм костной ткани, заживление ран, состояние ЖКТ, функция почек и др.). При развитии процессов воспаления они вызывают расширение сосудов, гиперемию, лихорадку, повышение чувствительности болевых рецепторов к действию медиаторов воспаления (брадикинин, гистамин и др.) и центров терморегуляции в ЦНС — к пирогенам.
В последние годы было обнаружено, что циклооксигеназа представлена в организме тремя изоформами: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.
ЦОГ-1 является структурным ферментом и участвует в синтезе простагландинов, обеспечивающих регуляцию физиологического состояния клеток.
ЦОГ-2 в основном осуществляет синтез простагландинов при воспалительных процессах в организме. В норме количество ЦОГ-2 в большинстве тканей очень незначительно, но при воспалении ее содержание возрастает более чем в 50 раз. Таким образом, ЦОГ-2 можно рассматривать как индуцируемую форму фермента. Очевидно, что основное терапевтическое действие лекарственных средств обусловлено влиянием на ЦОГ-2, а нежелательные побочные эффекты связаны с угнетением ЦОГ-1.
ЦОГ-3 преимущественно локализована в нервных клетках ЦНС.
|
|
Таблица 1
ГРУППЫНЕОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЛИЯНИЯ НА ИЗОФЕРМЕНТЫЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ
| Группы препаратов | Примеры |
| Неселективные ингибиторы ЦОГ | "традиционные" НПВС |
| Селективные ингибиторы ЦОГ-2 | коксибы (целекоксиб, рофекоксиб)другие (мелоксикам, нимесулид) |
| Селективные ингибиторы ЦОГ-3 | парацетамол |
| Селективные ингибиторы ЦОГ-1 | низкие дозы АСК (блокируют ЦОГ-1 зависимую агрегацию тромбоцитов,но не обладают противовоспалительной и анальгетической активностью) |
Традиционные препараты группы ингибируют все изоформы фермента, однако выраженность действия на каждую из изоформ различна. Одни лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин) в большей степени ингибируют ЦОГ-1, и, следовательно, опасность побочных эффектов у них выше, чем у препаратов, оказывающих равное влияние на изоферменты, а тем более у соединений, преимущественно угнетающих ЦОГ-2. Иногда эту группу препаратов подразделяют на селективные (нимесулид, мелоксикам) и специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб). Изоформу ЦОГ-3 способны ингибировать парацетамол и метамизол натрий (последний запрещен к применению во многих странах из-за высокого риска развития гематотоксических осложнений). Таким образом, рассматривая современную классификацию неопиоидных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, необходимо учитывать влияние препаратов на изоформы циклооксигеназы (таблица 1), так как от этого зависит терапевтическое действие и побочные эффекты соединений.
Однако только ингибированием ЦОГ нельзя объяснить все фармакологические эффекты НПВС, особенно при применении высоких доз препаратов. Так, противовоспалительная и обезболивающая активность неопиоидных анальгетиков часто не коррелирует со степенью снижения уровня простагландинов. Кроме того, некоторые побочные эффекты (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация, гепатит, интерстициальный нефрит) не связаны с действием НПВС на ЦОГ.
Исследования последних лет показали, что нестероидные противовоспалительные средства могут ингибировать синтез протеогликана клетками суставного хряща, стимулировать пролиферацию Т-клеток и препятствовать активации нейтрофилов, нарушать их адгезивные свойства, увеличивать синтез интерлейкина-2 лимфоцитами.