Перспективы использования ММФ при СКВ




Введение

Системная красная волчанка (СКВ, болезнь Либмана-Сакса) (лат. system lupus erythematosis) — диффузное заболевание соединительной ткани, характеризующееся системным иммунокомплексным поражением соединительной ткани и её производных, с поражением сосудов микроциркуляторного русла. Название болезнь получила из-за своего характерного признака — сыпи на переносице и щеках (поражённый участок по форме напоминает бабочку), которая, как считали в Средневековье, напоминает места волчьих укусов

Системная красная волчанка – тип нарушений иммунной системы, известный как аутоиммунное заболевание. При аутоиммунных заболеваниях организм, вырабатывая чужеродные белки к собственным клеткам и их компонентам, наносит ущерб своим здоровым клеткам и тканям. Аутоиммунное заболевание - это состояние, при котором иммунная система начинает воспринимать «свои» ткани как чужеродные и атакует их. Это ведет к воспалению и повреждению различных тканей организма. Волчанка – хроническое аутоиммунное заболевание, которое проявляется в нескольких формах и может вызывать воспаление суставов, мышц и различных других частей организма. Следуя из вышесказанного определения СКВ, понятно, что при этом заболевании поражаются различные органы организма, включая суставы, кожу, почки, сердце, легкие, кровеносные сосуды и мозг. Хотя у людей с этим заболеванием много различных симптомов, некоторые наиболее общие включают чрезмерную утомляемость, болезненные или опухшие суставы (артриты), необъяснимую лихорадку, кожные высыпания и проблемы с почками. СКВ относится к группе ревматических заболеваний.

В настоящее время, СКВ относится к неизлечимым заболеваниям. Однако симптомы СКВ могут контролироваться соответствующим лечением, и большинство людей с этим заболеванием могут вести активную, здоровую жизнь. Почти у всех больных СКВ активность ее изменяется на протяжении заболевания, чередуясь моментами, называемыми вспышками – обострениями и периодами хорошего самочувствия или ремиссии. Обострение заболевания характеризуется появлением или ухудшением воспаления различных органов.

Прогностически неблагоприятными факторами считаются возраст начала заболевания до 20 лет, мужской пол, высокая активность СКВ в дебюте, частые обострения, поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы (ЦНС)), артериальная гипертензия, гематологические нарушения (тромбоцитопения и гемолитическая анемия), высокие значения индекса повреждения, осложнения лекарственной терапии и низкий социально–экономический статус.

Системная красная волчанка – сложное заболевание, причина которого не известна. Вероятно, что это не одна причина, а скорее комбинация нескольких факторов, среди которых генетические, факторы окружающей среды и, возможно, гормональные, сочетание которых может вызвать заболевание. Точная причина заболевания может отличаться у разных людей, провоцирующим фактором могут быть и стресс, и простудное заболевание, и гормональная перестройка организма, которая имеет место во время полового созревания, беременности, после аборта, во время менопаузы. Возбудителями могут быть бактерии (до 90% всех случаев), однако возможно инфицирование вирусами, грибами и протозойными агентами. В последние годы особую значимость стал приобретать туберкулез.

Общие симптомы СКВ

· Болезненность и припухание суставов, мышечная боль

· Необъяснимая лихорадка

· Синдром хронической усталости

· Высыпания на коже лица красного цвета или смена окраски кожных покровов

· Боли в грудной клетке при глубоком дыхании

· Усиленное выпадение волос

· Побеление или посинение кожи пальцев кистей или стоп на холоде или при стрессе (синдром Рейно)

· Повышенная чувствительность к солнцу

· Припухание (отеки) ног и/или вокруг глаз

· Увеличение лимфатических узлов

Лечение СКВ

Основным патогенетическим лекарственным средством у больных СКВ являются глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после применения. ГК считаются препаратами выбора при всех вариантах СКВ, независимо от давности и активности болезни. Терапия ГК совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, разработаны схемы назначения различных доз препаратов в соответствии с топикой и тяжестью висцерального поражения. Длительный эмпирический опыт ревматологов показал, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, постепенно переходя с высоких доз в фазу высокой активности на поддерживающие при стабильном состоянии, сохраняя минимальные дозы даже в период стойкой клинической ремиссии. Однако при некоторых формах СКВ монотерапия ГК не позволяла достигнуть ремиссии и не улучшала отдаленные результаты. В связи с этим была выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных и других лекарственных препаратов.

ГКС: Кортизона ацетат, Гидрокортизон, Дефлазокорт, Преднизолон, Метилпреднизолон, Триамцинолон, Дексаметазон, Бетаметазон.

До настоящего времени наиболее часто назначаемыми у больных СКВ цитостатическими препаратами являлись циклофосфамид и азатиоприн; в ряде случаев используются хлорбутин, метотрексат и циклоспорин А. Комбинация ГК и цитотоксиков позволяет увеличить выживаемость больных, в первую очередь с поражением жизненно важных органов, а также подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК. Показаниями к назначению цитостатических иммунодепрессантов являются активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит; поражение ЦНС, высокая активность болезни и резистентность к ГК; развитие побочных реакций ГК уже на первых этапах лечения; необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Проблемами иммуносупрессивной терапии больных СКВ продолжают оставаться неэффективность традиционных методик лечения и высокая частота осложнений. Попытки уменьшить токсичность схем лекарственной терапии при сохранении их эффективности предпринимаются за счет использования селективных иммуносупрессантов и в первую очередь микофенолата мофетила.

Особое место в лечении больных СКВ занимают АП. Хлорохин фосфата и гидроксихлорохин сульфата (Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при невысокой и умеренной активности болезни, главным образом при поражении кожи, артритах и серозитах. У больных с минимальной или умеренной активностью патологического процесса наряду со снижением параметров воспаления и регрессом клинической симптоматики отмечено стероид–сберегающее действие препаратов. Доказано, что прием АП достоверно снижал частоту обострений СКВ.

 

Метилпреднизолон (Медрол). Кортикостероиды могут быть даны в виде таблеток, кожного крема или в инъекциях. Обычно доза гормонов зависит от степени активности заболевания, а также органов вовлеченных в процесс. Поражение только почек или нервной системы уже является основанием для очень высоких доз кортикостероидов. Короткосрочные (быстропроходящие) побочные эффекты кортикостероидов включают неправильное распределение жира (лунообразное лицо, отложение жировой ткани на спине по типу «горбика»), увеличение аппетита, повышение веса и эмоциональную неуравновешенность. Эти побочные эффекты в основном исчезают при снижении дозы или отмены препаратов. Но нельзя сразу прерывать прием кортикостероидов, или быстро снижать их дозу. Иногда врачи дают очень большую дозу кортикостероидов по вене («болюс» или «пульс» терапия). С этим лечением типичные побочные эффекты менее выражены и постепенное снижение дозы не обязательно. Важно, чтобы больной вел дневник приема лекарственных препаратов, где должна быть отмечена первоначальная доза кортикостероидов, начало их снижения и темпы снижения. Больной СКВ должен иметь кортикостероиды с запасом, с учетом выходных или праздничных дней.

Длительные побочные эффекты кортикостероидов могут включать растягивающиеся рубцы – стрии на коже, чрезмерный рост волос, в связи с усиленным выведением кальция из костей последние становятся хрупкими – развивается вторичный (лекарственный) остеопороз. К нежелательным эффектам при лечении кортикостероидами относится и повышенное кровяное давление, повреждение артерий вследствие нарушения обмена холестерина, повышение сахара в крови, легко присоединяются инфекции и, наконец, раннее развитие катаракты. Характерно, что чем выше доза кортикостероидов, тем тяжелее побочные эффекты. Также, чем дольше их прием, тем больше риск возникновения побочных эффектов. Больные волчанкой, кто принимают кортикостероиды, должны применять дополнительно кальций и витамин Д для снижения риска развития остеопороза (ослабленные, хрупкие кости).

Еще один нежелательный эффект синтетических кортикостероидов связан с развитием уменьшения (усыхания) надпочечников. Это связано с тем, что надпочечники прекращают или уменьшают продукцию естественных кортикостероидов и этот факт является очень важным для понимания, почему нельзя резко прекращать прием этих препаратов. Первое – прием синтетических гормонов не должно прерываться внезапно, так как для надпочечников необходимо время (до нескольких месяцев) чтобы вновь начать выработку естественного гормона. Внезапное прекращение приема кортикостероидов опасно для жизни, возможно развитие острых сосудистых кризов. Вот почему снижение дозы кортикостероидов должно происходить очень медленно в течение недель, а то и месяцев, так как за этот период надпочечники могут адаптироваться к выработке естественного гормона. Второе, что необходимо учитывать при приеме кортикостероидов – это любое физическое напряжение или эмоциональный стресс, в том числе хирургическая операция, удаление зуба требует дополнительного введения кортикостероидов.

Микофенолата мофетил

Микофенолата мофетил (ММФ) – синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК), продукта естественной ферментации Penicillium stoloniferum, обладающей антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, противоопухолевыми свойствами. МФК, образующаяся под влиянием печеночных эстераз после приема ММФ, является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) – фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК. МФК обратимо ингибирует синтез ДНК и пролиферацию стимулированных В– и Т–лимфоцитов периферической крови человека, не оказывая влияния на большинство делящихся клеток других типов, угнетает образование цитотоксических лимфоцитов in vivo. Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию, что приводит к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов и, в конечном итоге, подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления.

В культуре лимфоцитов человека и клеток селезенки МФК подавляет образование антител – основную функцию дифференцированных В–лимфоцитов, избыточную продукцию коллагена и других матричных белков, снижает выработку ФНО–a и ИЛ–1.

МФК и ММФ не оказывает существенного влияния на большинство делящихся клеток системы кроветворения, включая клетки–предшественницы нейтрофилов и тромбоцитов, то есть цитостатический эффект ограничивается главным образом лимфоцитами. Под влиянием МФК наблюдается дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, подавление образования популяции цитотоксических Т–лимфоцитов.

Существуют и другие механизмы, объясняющие эффективность ММФ при ревматических заболеваниях: элиминация активированных Т–клеток в ответ на антигенные стимулы, снижение синтеза эндотелина–1 в эндотелиальных и эпителиальных почечных клетках, снижение экспрессии TGF–b.

Накоплен опыт успешного применения ММФ при аутоиммунных заболеваниях: системной красной волчанке, системных васкулитах, псориазе, пузырчатке, атопической экземе, аутоиммунной гемолитической анемии, воспалительных заболеваниях кишечника, аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе, миастении, дерматомиозите, системной склеродермии. ММФ широко назначается при различных заболеваниях почек, включая IgA–нефропатию, мембранозный нефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, гепатит–С–ассоциированный гломерулонефрит и даже синдром Гудпасчера.

Препарат характеризуется хорошей переносимостью и приемлемым спектром побочных явлений. Наиболее часто регистрируются осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта, которые, как правило, не требует отмены терапии. Гематологические нарушения (в первую очередь лейкопения) легко устраняются при снижении дозы ММФ. Несмотря на возможность развития на фоне приема ММФ инфекционных осложнений (как на фоне любого иммунодепрессанта), все исследователи подчеркивают меньшую частоту и степень тяжести инфекции по сравнению с использованием традиционных цитотоксических препаратов. Отсутствуют данные о мутагенном действии препарата. Данные проспективного исследования у 6751 реципиентов трансплантата почки (объединенные данные регистров OPTN/UNOS) показали, что применение ММФ не влияет на риск развития вторичных лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде, а в некоторых популяциях даже ассоциируется с его снижением. Преклинические исследования ММФ на животных не продемонстрировали влияния на фертильность, однако у крыс и кроликов отмечался тератогенный эффект ММФ. Несмотря на то, что к настоящему моменту зарегистрировано рождение здоровых детей от матерей, получавших ММФ, следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время применения и в течение 6 недель после отмены препарата.

Полезными могут оказаться и некоторые механизмы действия ММФ. Крайне актуальны у больных СКВ данные о замедлении прогрессирования атеросклероза на фоне терапии ММФ, полученные трансплантологами. У больных, принимавших ММФ, не регистрировалось повышение АД и сывороточного уровня холестерина. Антиатерогенное действие ММФ обусловлено влиянием на основные компоненты атеросклеротической бляшки (Т–клетки, моноцит/макрофаги и эндотелиальные клетки). Ингибирующее влияние ММФ на пролиферацию гладкомышечных клеток, созревание дендритных клеток и агрегацию тромбоцитов обуславливает дополнительный антиатерогенный потенциал препарата. В экспериментальных исследованиях на крысах не отмечено отрицательного влияния ММФ на минеральную плотность костной массы.

 

Перечисленные преимущества ММФ по сравнению с другими цитотоксическими препаратами (табл. 1), при сопоставимой эффективности, позволят модифицировать схемы лечения СКВ, оптимальными задачами которого являются сочетание контроля иммунокомплексного повреждения, снижения частоты побочных реакций и профилактики необратимого повреждения как вследствие самого заболевания, так и проводимой терапии.

 

 

Таб.1.

Перспективы использования ММФ при СКВ

Заключение

Сравнив эффективность и побочные явления двух препаратов (метилпреднизолона и микофенолата мофетила), можно сделать вывод о том, что предпочтительней использование для лечения системной красной волчанки микофенолата мофетила как для монотерапии, так и в комбинации с ГКС при тяжелых формах заболевания.

 

 

Список литературы

1. Аминохинолиновые производные при системной красной волчанке: новые перспективы / Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов // РМЖ. – 2012. - №7.

2. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки / Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина, Е.Л. Насонов // РМЖ. – 2002. - №6.

3. Результаты десятилетнего применения микофенолата мофетила при системных заболеваниях соединительной ткани / Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов // РМЖ. – 2007. - №26.

4. https://www.med-apparatus.ru/php/content.php?id=14306



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2019-01-11 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: