каждого индивида (онтогенез), но и содержатся молекулярные основы будущей эволюции человека.

ГЕНЫ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ,

Или Болезни, которые нас

Выбирают...

 

Член-корреспондент РАМН B.C. БАРАНОВ, Институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН ____________ (Сан кт- П етербург) ____________

Наступивший XXI в. стартовал под флагом биологии и генетики.

Впервые ученым удалось расшифровать геном человека,

Полностью прочитать (просеквенировать) «нить жизни» —

Гигантскую молекулу ДНК, в структуре которой закодировано

Не только все прошлое людей (филогенез), весь процесс развития

каждого индивида (онтогенез), но и содержатся молекулярные основы будущей эволюции человека.

К

ак всякое научное открытие, расшифровка генома чело­века привела к появлению новых важных научных направле­ний*, в том числе и в молекуляр­ной медицине, основанной на диа­гностике, лечении и профилактике наследственных и ненаследствен­ных болезней с помощью самих ге­нов, точнее — нуклеиновых кис­лот.

* См.: Ю.П. Алтухов. Природоохранная генетика; К.В. Судаков, К.В. Анохин. Гены, мозг и поведение. — Наука в России,

2002, № 3 (прим. ред.).,

Что же отличает молекулярную медицину от традиционной, хорошо всем знакомой с детства? Прежде всего — универсальность диагности­ки, базирующейся на точных мето­дах анализа самих генов. Ее профи­лактическая направленность — воз­можность с высокой вероятностью прогнозировать возникновение того или иного заболевания (предиктив-ная медицина). Она имеет четко вы­раженную индивидуальность (лекар­ства подбирают каждому больному, как костюм на заказ). При этом ши­роко применяют генную терапию —

использование генов и их продуктов для лечения разных наследственных и ненаследственных болезней.

Следует подчеркнуть: люди отли­чаются друг от друга не только соци­альными особенностями (происхож­дение, воспитание, образование и т.д.), но и спецификой молекуляр­ной структуры своего наследствен­ного аппарата. Как показывают ре­зультаты сравнительного анализа, частота вариабельности (изменчиво­сти) молекулярной структуры гено-мов разных индивидуумов составля­ет около 0,1%. Это означает: раз-

 

«Генная сеть» бронхиальной астмы.

 

личия (замены отдельных «букв») встречаются очень часто — пример­но через каждые 400 знаков, что предполагает наличие 9 000 000 за­мен на каждый геном! Подобные ва­рианты нередки и внутри самих ге­нов. Их результатом может стать по­лиморфизм, в итоге чего синтезиру­ются белки с необычными, сильно измененными свойствами, не схо­жими с нормальными. Существова­ние таких функционально различ­ных белков (изоферментов, гормо­нов и пр.) создает биохимический паттерн каждого человека, его био­химический «фингерпринт» по ана­логии с уникальным рисунком отпе­чатков пальцев.

Подобные замены в генах далеко не всегда нейтральны. Они, а точнее продукты деятельности таких генов, как правило, работают менее эффек­тивно и делают человека уязвимым к тому или иному заболеванию. Осо­бенно ярко эту мысль выразил директор международной программы «Геном человека» Ф. Коллинз: «Ни­кто из нас не совершенен. Все боль­ше генетических тестов становится доступно и каждый из нас, в конеч­ном счете, обнаруживает у себя мута­цию, предрасполагающую к какой-нибудь болезни».

Действительно, именно при помо­щи генетических тестов у человека любого возраста, а при необходимос­ти даже внутриутробно, можно уста­новить предрасположенность к тому или иному заболеванию. При этом, естественно, анализируют не все, а только определенные гены — гены предрасположенности. Они совмес­тимы с жизнью, однако при опреде­ленных неблагоприятных воздейст­виях внешних факторов (лекарства, диета, загрязнения воды, воздуха и т.д.) или продуктов других генов мо­гут быть причиной различных, в том числе и столь частых недугов, как ди­абет, остеопороз, атеросклероз, ин­фаркт миокарда, а также психичес­ких расстройств, злокачественных новообразований и так называемых мультифакториальных заболеваний. Причем к большинству из них при­водят мутации не отдельных, а мно­гих разных генов (генных сетей), обеспечивающих соответствующие метаболические процессы. В послед­нее время именно расшифровка со­ставляющих элементов этих сетей при соответствующих заболеваниях, выяснение роли полиморфизма от­дельных генов в их возникновении составляет «горячую сферу» предик-тивной медицины.

Важным разделом последней яв­ляется фармакогенетика — понима­ние генетически обусловленных осо­бенностей индивидуальной реакции организма на различные фармаколо­гические препараты (по некоторым данным, ежегодно в мире погибает свыше 100 тыс. человек в связи с не­правильной дозировкой лекарств, если игнорируют индивидуальную вариабельность их действия).

Не так давно разработаны и сейчас широко применяются в лаборатори-

ях и диагностических центрах мно­гочисленные генетические тесты. Часть из них направлена на обнару­жение носителей мугантных генов, приводящих к таким тяжелым на­следственным заболеваниям, как муковисцидоз (застаивание секрета повышенной вязкости в том или ином органе, что приводит к нару­шению его деятельности), фиенел-кетонурия (нарушение обмена ве­ществ), гемофилия (повышенная кровоточивость) и др. Знание их осо­бенно необходимо в семьях высоко­го риска, где уже есть больной ребе­нок. Они позволяют выявить носи­телей соответствующих мугантных генов и предотвратить рождение вто­рого заведомо больного ребенка бла­годаря своевременной дородовой (пренатальной) диагностики. Суще­ствует, однако, большая группа ней-родегенеративных и некоторых он­кологических заболеваний (рак мо­лочной железы, толстого кишечника и т.п.), первые клинические проявле­ния которых наблюдаются сравнительно поздно, уже в зрелом возрас­те. Для таких недугов разработаны методы досимптоматической диа­гностики.

Наконец, сейчас все больше вни­мания уделяется генетическим тес­там, направленным на выявление наследственной предрасположенно­сти к диабету, остеопорозу, атеро­склерозу, болезням сердечно-сосуди­стой системы, нейропсихическим и онкологическим недугам. Как пока­зывает анализ мировой литературы, для клинического применения уже доступны около 150—200 генетичес­ких тестов. Их широко применяют в различных центрах США и стран За­падной Европы, особенно во Фран­ции, Великобритании и ФРГ.

Во Франции, например, разрабо­тана и уже используется в медицин­ской практике система SESAM. Она включает в себя компьютерную ин­терпретацию результатов генетичес­кого тестирования, а также данные биохимических, серологических и иммунологических анализов. В ходе ее выполнения уже используют свы­ше

 

«Генетизация» человечества в XXI в.

80 тестов, которые обрабатывают при помощи специальной компью­терной программы РРМА. Послед­няя включает в себя собственно экс­пертную оценку, разделы обучения и тренинга для практикующих врачей, медицинское консультирование и справочник для населения. Не слу­чайно именно в этой стране в 2001 г. был проведен 1-й Международный конгресс по предиктивной медици­не. Основной упор в данной про­грамме сделан на интерпретацию ре­зультатов различных генетических тестов, в первую очередь на изучение состояния генов системы детоксика-ции, ответственных за чувствитель­ность человека к различным внеш­ним воздействиям, особенно к хими­ческим препаратам, лекарствам, дру­гим ксенобиотикам.

В свою очередь, в Великобритании

осуществляют масштабный проект по созданию Биобанка, содержаще-

Основные фазы процесса детоксикации.

 

го генетическую информацию о бо­лее 500 тыс. британцах разных рас и этнических групп с целью изучения диабета, рака, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых недугов. Пред­полагается, что этот проект (в случае его успешной реализации) станет на­чалом новой эры в медицине, так как с его помощью появится возмож­ность прогнозировать и лечить забо­левания, основываясь на индивиду­альных генетических особенностях пациентов.

В России аналогичных программ пока нет. Однако различные предик-тивные генетические тесты уже про­водятся в молекулярных лаборатори­ях и центрах Москвы, Санкт-Петер­бурга, Новосибирска, Томска и Уфы.

В частности, исследования по пре-диктивной медицине в НИИ аку­шерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, начатые еще в 1995 г., касались наследственной предраспо­ложенности к такому частому муль-тифакториальному заболеванию, как эндометриоз (занос слизистой обо­лочки тела матки в различные ткани и органы). Этим недугом, нередко приводящим к бесплодию, страдает от 10 до 55% всех женщин. В серии экспериментов нами установлено: эндометриоз чаще развивается у женщин с нулевыми аллельными* вариантами генов, отвечающих за 2-ю фазу детоксикации ксенобиоти-ков — глутатион-трансферазы Ml и TI (GSTMI О/О, GSTTI О/О) в соче­тании с медленной формой М-аце-тилтрансферазы (NAT-2). Более то­го, оказалось: пациентки с неблаго­приятным сочетанием этих аллелей, страдающие эндометриозом, имеют выраженную резистентность (устой­чивость) к медикаментозной тера­пии, особенно при использовании иммуномодуляторов. Тестирование генов системы детоксикации позво­ляет не только выявить женщин с на­следственной предрасположеннос­тью к этому тяжелому заболеванию, но и оценить прогноз его течения, выбрать оптимальную стратегию ле­чения.

Высокодостоверная корреляция функционально неблагоприятных аллелей генов детоксикации (GSTMI, GSTTI) обнаружена нами и в отно-

* Аллели — различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных парных хромосом (прим. ред.). шении столь частых легочных забо­леваний, как бронхиальная астма и тяжелый хронический бронхит. А при наличии в геноме сразу нес­кольких нулевых аплельных вариан­тов (GSTMI О/О, GSTTI О/О) ве­роятность бронхиальной астмы у ребенка возрастает более чем в 10 раз! Нулевые аллели (GSTMI О/О, GSTTI О/О) в сочетании с медленной формой плацентарной* глутатион-трансферазы (GSNPi) встречаются в 3 раза чаще у женщин, страдаю­щих невынашиванием плода, что, к сожалению, свойственно 10—25% представительниц слабого пола. Гены системы детоксикации, как показа­ло дальнейшее изучение, вовлечены и в такие нередкие заболевания, как рак легкого, алкогольный цирроз пе­чени. Ферменты, контролируемые этими генами, важны для метабо­лизма всех ксенобиотиков, включая различные фармпрепараты.

Естественно, гены системы деток­сикации — лишь одни из многих ген­ных комплексов, чье тестирование важно для целей предиктивной ме-

* Плацентарные — группа живородящих млекопитающих, чьи зародыши разви­ваются в матке с образованием плаценты (прим. ред.).

 

дицины. Существенное значение в наследственной предрасположенно­сти имеют и другие гены, в частнос­ти, контролирующие трансмембран­ный перенос метаболитов, а также ге­ны, продукты которых играют клю­чевую роль в клеточном процессе.

Сотрудники нашего института по­казали: наличие аллелей коллагено-вого* гена CoIIAI и гена рецептора витамина D-VDR-3 повышает инди­видуальную чувствительность к тя­желой форме остеопороза соответст­венно в 17,8 и 5,4 раза. Еще неблаго­приятнее прогноз в отношении ос­теопороза при сочетании в одном ор­ганизме функционально ослаблен­ных аллелей этих обоих генов. А вы­явление их в гене андрогенных ре­цепторов ADR позволяет судить о предрасположенности к раку про­статы. Наличие аллельной формы в сочетании с протяженной делецией (потерей) в гене рецепторов лимфо­цитов CCR-5 позволяет обнаружить лиц с повышенной восприимчивос­тью ВИЧ-инфекции.

Словом, как ни печально, однако приходится констатировать: люди зачастую рождаются с набором ге­нов, способствующих развитию того или иного тяжелого заболевания. Причем в каждой семье и у каждого человека выраженность наследст­венной предрасположенности к кон­кретному недугу сугубо индивиду­альна. Тестирование соответствую­щих генов позволяет не только вы­явить лиц с повышенным риском этих и других мультифакториальных заболеваний, но и оптимизировать стратегию их лечения.

Следует отметить: достаточно объ­ективная информация о наследст­венной предрасположенности к лю­бым болезням, которые «тянутся» от родителей, может быть получена в результате тестирования не одного или двух, а сразу нескольких различ­ных генов. В настоящее время мето­ды этого поиска разработаны для бо­лее 25 мультифакториальных заболе­ваний: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гипертония, рак молочной железы, легких, предста­тельной железы, наркомания, брон­хиальная астма, алкоголизм, психо­неврологические расстройства и др.

* Коллаген — белок, составляющий основу соединительной ткани животных и человека (прим. ред.).

Помимо нашего института, новые подходы к выявлению наследствен­ной предрасположенности активно разрабатывают и в других научно-практических центрах России. В Санкт-Петербурге — это НИИ онко­логии им. Н.Н. Петрова (различные опухоли), Педиатрическая медицин­ская академия (диабет, сердечно­сосудистые заболевания), Санкт-Петербургский медицинский уни­верситет им. академика И.П. Пав­лова Министерства здравоохранения РФ (сердечно-сосудистые заболева­ния, атеросклероз), НИИ экспери­ментальной медицины РАМН (ате­росклероз), Институт геронтологии (наркомания, сердечно-сосудистые заболевания). В Москве данной про­блематикой успешно занимаются в НИИ генетики и селекции промыш­ленных микроорганизмов (диабет), Научном центре медицинской гене­тики РАМН (онкология, диабет, сер­дечно-сосудистые заболевания). К аналогичным исследованиям при­ступили Уфимский научный центр РАН (наркомания, диабет, атероск­лероз, ишемическая болезнь сердца), а также НИИ медицинской генети­ки Томского научного центра СО РАМН (сердечно-сосудистые забо­левания, гипертония, бронхиаль­ная астма и др.).

Ко всему сказанному добавим: идентификация известных генов че­ловека, открытие новых полимор­физмов неизмеримо увеличивают возможности тестирования наслед­ственной предрасположенности и медико-генетического консультиро­вания. Существенную помощь в этом могут оказать современные тех­нологии. В частности, методы ана­лиза на основе микрочипов, позво­ляющие одномоментно тестировать тысячи генетических полиморфиз­мов у одного человека или сразу у многих людей. Такой подход особен­но важен для суждения о генетичес­кой структуре населения целого го­сударства, планирования наиболее эффективной системы профилакти­ки частых мультифакториальных бо­лезней. Отрадно отметить наличие приоритетных отечественных разра­боток в области микрочиповой тех­нологии генного полиморфизма, вы­полненных в Институте молекуляр­ной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (Москва).

Итак, благодаря генетическим те­стам уже на начальных этапах эмб­рионального развития плода можно получить достаточно объективную информацию о том, какие болезни уже «выбрали» нас, т. е. понять, но­сителями каких мутантных генов мы являемся. Вполне реально сегодня узнать, в какой мере те или иные особенности нашего генома могут представлять реальную угрозу для здоровья родных детей и близких по крови людей, а также привести нас самих к тяжелым, неизлечимым за­болеваниям. Внедрение в практиче­скую медицину пренатальной диа­гностики наследственных болезней, скрининг (обследование) носителей мутантных генов и проведение гене­тических тестов активно способст­вуют формированию соответствую­щей базы данных для отдельных ин­дивидуумов и целых семей. Допол­ненная сведениями о кариотипе (на­боре хромосом) и генетическим но­мером (уникальный генетический код каждого человека, устанавливае­мый методами геномной дактило­скопии), эта база может представить собой своеобразный «генетический паспорт».

Казалось бы, польза от него оче­видна: человек полностью осведом­лен о слабых и сильных сторонах своего наследственного аппарата (ге­нома), а с помощью врачей, особен­но семейного доктора, он способен предвидеть и даже предотвратить многие неприятные неожиданности, связанные с собственным здоровьем или здоровьем близких.

Проблема, однако, заключается в том, что далеко не каждый гражда­нин хочет и готов знать о «подводных камнях» своей наследственности. Не менее серьезным вопросом является обязательное соблюдение строгой конфиденциальности соответствую­щей информации. Решение этих и многих других трудностей требует детального осмысления учеными и обществом возникших задач, четкой регламентации и гармоничной соци­альной адаптации применения до­стижений предиктивной медицины.

Иллюстрации предоставлены автором