В основе центральной сенситизации лежит усиление активации NMDA рецепторов. Установлено, что основным нейротрансмиттером, используемым в болепроводящих системах задних рогов спинного мозга является аминокислота глутамат, молекула которого может связываться с несколькими различными классами рецепторов. На постсинаптической мембране чувствительных нейронов существует два типа глутаматных рецепторов. В восприятие острой боли наиболее вовлечены AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid)-рецепторы. В случае физиологической боли взаимодействие глутамата с АМРА-рецепторами ведёт к деполяризации мембран нейронов задних рогов спинного мозга и формированию при превышении порога возбуждения потенциала действия.
При длительной, повторяющейся болевой стимуляции, обеспечивающей постоянное и значительное присутствие глутамата в пресинаптическом пространстве, в постсинаптической мембране происходит активация другого типа рецепторов, NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецепторов, что происходит путём вытеснения ионов магния, закрывающих их натриевые и кальциевые каналы (Г.Н.Крыжановский, 1997; М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997; D. Borsook, 1994).
Активность NMDA-рецепторных комплексов ведёт к возникновению следующих феноменов:
§ феномену "взвинчивания" (wind-up phenomen), при котором происходит временная и пространственная суммация возбуждения, что обеспечивает передачу сигнала боли при значительно меньшем количестве глутамата;
§ опиоидной толерантности (устойчивости к действию как эндогенных, так и экзогенных опиатов);
§ усиленному поступлению ионов натрия и кальция в афферентные терминали и тело нейрона.
Под воздействием ионов кальция активируется фермент NO-синтаза и происходит образование окиси азота (NO), короткоживущего газа, имеющего свободно-радикальные свойства. Окись азота, диффундируя обратно в пресинаптическое пространство, проникает в пресинаптическую мембрану ноцицептора и вызывает, во-первых, опосредованное ингибирование её калиевых каналов, тем самым вызывая торпидность к действию эндогенных опиатов, и, во-вторых, стимулирует высвобождение субстанции Р, биологически активного химического соединения, выполняющего функцию нейротрансмиттера.
Субстанция Р связывается со специфическими NK-1 (нейрокинин-1)-рецепторами, активация которых ведёт к повышению концентрации ионов кальция внутри клетки, повышению возбудимости постсинаптической мембраны и её стойкой деполяризации. Активность нейрокинин-1 рецепторов стимулирует регенерацию нерва и, как показано на моделях животных, продукцию c-fos онкогенного протеина, признанного в настоящее время маркёром патологической боли. C-fos протеин облегчает проведение болевых импульсов и его распространение в высшие отделы центральной нервной системы (таламус), способствует значительному расширению болевого ощущения за пределы дерматома первоначального периферического поражения (D.Brookoff, 1999).
Повышенное выделение глутамата в пресинаптическое пространство, длительная активность NMDA-рецепторов, образование окиси азота и c-fos онкогенного протеина, другие нейрохимические процессы способствуют гиперактивации, истощению и гибели нейронов, формируя очаги (локусы) демиелинизации и дегенерации в различных отделах центральной нервной системы.
Активность системы NMDA-рецепторов и морфофункциональные изменения в периферических нейронах и центральной нервной системе, которые значительно ускоряются и усиливаются при их непосредственном поражении (нейрогенных болях), ведут к повышению возбудимости центральных ноцицептивных структур мозга - центральной сенситизации.
Клинически это выражается в усилении первичной гиперальгезии и аллодинии, появлении зон вторичной гиперальгезии, распространяющихся гораздо шире зон первичного поражения, развитием холодовой и механической гипералгезии, обусловленной развитием феномена "прорастания" (sprouting) терминалей А-волокон в задних рогах спинного мозга (А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 2001).
Возникают локусы (очаги) анормальной электрической активности, обладающие свойством длительно продуцировать поток усиленной импульсации (эктопические анормальные пейсмекеры) (Г.Н. Крыжановский, 1997; М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997). Это могут быть либо непосредственно невромы, образующиеся при травматическом повреждении нерва, либо другие очаги демиелинизации, регенерации или гибели нервных клеток дорзальных рогов спинного мозга, возникающие при длительной болевой стимуляции.
При последующем развитии патологического процесса такие же очаги образуются не только на уровне спинного мозга, но и в таламических ядрах, соматосенсорной коре больших полушарий головного мозга. Их главное свойство заключается в возможности спонтанной активности и функциональной связи с областью первичного поражения. При их стимуляции у больных вызываются болевые ощущения, по характеру и локализации напоминающие их собственную боль (Г.Н. Крыжановский, 1997).
Формирование генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) и патологической алгической системы (ПАС)
В условиях длительной болевой импульсации возникает слабость и дезинтеграция антиноцицептивных структур мозга, что клинически выражается в низкой эффективности лечения таких болей наркотическими анальгетиками.
Ослабление и дезинтеграция естественной антиноцицептивной системы способствует формированию в центральной нервной системе агрегатов гиперактивных нейронов, находящихся в состоянии устойчивой деполяризации и отличающихся ослабленным тормозным контролем - генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ).
ГПУВ становятся источником мощного потока анормальных импульсов, который активирует ретикулярные, стволовые и мезенцефалические образования, ядра таламуса, структуры лимбического круга, кору головного мозга. Возникают другие, вторичные уровни гиперактивных нейронов, формирующих новую патологическую интеграцию - патологическую активную систему (ПАС) (Г.Н. Крыжановский, 1997;2002). ПАС составляет патофизиологическую основу болевых синдромов. Особенности её активации и деятельности, входящие в неё структуры определяют течение болевого синдрома, характер болевых приступов.
Поскольку известно, что ПАС способна развивать самоподдерживающую активность, можно провести её аналогию с изменённым нейроматриксом, деятельность которого обуславливает болевую перцепцию и болевое поведение пациента. Но в отличие от ПАС нейроматрикс представляет собой генетически детерминированную систему, результаты деятельности которой могут привести к возникновению патологической боли без обязательного участия периферических ноцицептивных механизмов.
Таким образом патогенез хронической (патологической) боли включает (рис.2):
1. Усиление потока болевой импульсации с периферии вследствие нейрогенного воспаления и повышенного высвобождения тканевых, плазменных и нейрогенных алгогенов, развития периферической сенситизации, проявляющейся первичной гиперальгезией и аллодинией.
2. Развитие антидромной стимуляции и нейрогенного воспаления, усиливающих периферическую сенситизацию и поток болевых раздражений в центральную нервную систему.
Рис. 2. Примерная схема патогенеза патологической (хронической) боли
3. Активацию NMDA-рецепторов нейронов в задних рогах спинного мозга, образование в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов, развитие центральной сенситизации с последующим истощением и гибелью нейронов, развитие зон вторичной гиперальгезии.
4. Ослабление и дезинтеграцию естественной антиноцицептивной системы, развитие опиатной толерантности.
5. Образование в дорзальных рогах спинного мозга и других отделах центральной нервной системы агрегатов гиперактивных нейронов с ослабленным тормозным контролем - ГПУВ.
6. Формирование патологической алгической системы (ПАС), включающей различные уровни центральной нервной системы и определяющей течение и характер всех компонентов патологической боли: болевой перцепции, страдания и болевого поведения.