Число сообщений о случаях лекарственной иммунной гемолитической анемии невелико. Между тем большинство специалистов считают, что это заболевание встречается гораздо чаще, чем диагностируется. В частности, у пожилого пациента страдающего тем или иным хроническим заболеванием, обычные признаки гемолиза могут остаться незамеченными, и диагноз не будет поставлен. Кроме того, следует отметить, что выяснение типа гемолиза, индуцированного лекарственными препаратами, позволяет глубже понять механизмы развития аутоиммунного процесса в целом. Типы гемолиза, индуцируемого лекарственными препаратами перечислены в табл. 26.
При гемолизе пенициллинового типа лекарство действует как гаптен и прочно связывается с мембраной эритроцитов [Petz, Fudenberg, 1966]. Вырабатываемые антитела реагируют с самим лекарственным веществом, а не с каким-либо компонентом эритроцитарной мембраны. Реакция этого типа встречается редко и возникает только при применении относительно высоких доз пенициллина — порядка 20 млн единиц или больше в течение продолжительного времени [Petz, 1980]. Антитела обычно относятся к классу IgG, они тепловые и не связывают комплемент, хотя есть отдельные сообщения об активации комплемента [Ries et al., 1975]. Такая реакция наблюдалась также при терапии цефалоспоринами, но реже, чем при применении пенициллина [Gralnick et al., 1971; Jeannet et al., 1976].
Гемолиз, индуцированный пенициллином, обычно развивается вне сосудов, и большинство эритроцитов разрушается в селезенке. Прямой антиглобулиновый тест резко положителен, а элюированные антитела реагируют с производными пенициллина, а не с компонентами эритроцитарной мембраны. Лечение заключается в отмене пенициллина, после чего гемолиз обычно прекращается в течение нескольких дней или недель [Petz, 1980]. Иногда возникает необходимость в переливании крови или введении кортикостероидов.
|
|
Гемолиз стибофенового типа, когда эритроциты играют роль «невинного свидетеля», может быть индуцирован большим числом различных препаратов (табл. 27). В этом случае антитела вырабатываются против лекарственного вещества и реагируют с комплексом лекарственного вещества и растворимой макромолекулы, образуя крупный агрегат антиген—антитело. Такой комплекс затем оседает на клеточной поверхности. Здесь эритроцит является «невинным свидетелем», поскольку к его компонентам антитела не образуются, а сам он с лекарственным препаратом не взаимодействует [Petz, Garatty, 1975]. Антитела к лекарственному препарату относятся к классу IgG или IgM или к обоим классам и, как правило, способны связывать комплемент. Поэтому развивающаяся гемолитическая анемия обычно является внутрисосудистой [Wonlledge, 1969].
Таблица 26. Типы лекарственных иммунных гемолитических анемий
| Лекарство-прототип | Роль лекарства | Присоединение антител к эритроцитам | Антиглобулиновый тест | Место разрушения клеток |
| Пенициллин | Гаптен, связанный с эритроцитом | Присоединяется к лекарственному веществу, связанному с клеткой | IgG | Вне сосудов |
| Стибофен | Антиген в составе комплекса антиген — антитело | Иммунный комплекс | Комплемент | Внутри сосудов |
| a-Метилдофа | Подавляет супрессорные Т-клетки | Rh-рецепторы на эритроците | IgG | Вне сосудов |
| Стрептомицин | Гаптен, связанный с эритроцитом | Присоединяется к лекарственному веществу, связанному с клеткой | IgG и комплемент | Внутри сосудов |
| Цефалоспорины («псевдогемолиз») | Сывороточные белки абсорбируются на эритроците; не иммунологическая | Отсутствует | IgG | Гемолиза нет |
|
|
Доза лекарственного препарата, вызывающего иммуногемолитическую анемию этого типа, обычно невелика, и для развития гемолиза необходимо присутствие препарата в организме. Гемолитическая анемия может быть очень тяжелой, и поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер, ему сопутствуют гемоглобинемия и гемоглобинурия. Часто возникает почечная недостаточность. Могут иметь место лейкопения и тромбоцитопения, а также диффузный внутрисосудистый гемолиз. Прямой антиглобулиновый тест положителен, однако при его постановке следует использовать реагенты, содержащие комплемент. Реакция может оставаться положительной в течение двух месяцев после отмены препарата [Worlledge, 1973].
Лечение состоит в отмене лекарственного средства. Применение стероидов бессмысленно, поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер. Может возникнуть необходимость в переливании крови, однако введенные эритроциты разрушаются так же быстро, как и собственные клетки больного. Почечная недостаточность представляет реальную угрозу жизни больного и требует интенсивного лечения [Worlledge, 1969].
Таблица 27. Лекарства, способные вызывать иммунную гемолитическую анемию стибофенового типа или типа «невинного свидетеля»
Стибофен
Хинидин
Хинин
Парааминосалициловая кислота
Фенацетин
|
|
Сульфаниламиды
Уросульфан
Тиазиды
Аминазин
Изониазид (ГИНК)
Инсектициды
Анальгин
Ангистин
Антазолин
Амидопирин
Ибупрофен
Триамтерен
Гемолитическая анемия, обусловленная приемом a-метилдофа, наиболее распространенный тип медикаментозной иммуногемолитической анемии. Прямой антиглобулиновый тест положителен у 15% больных, принимающих этот препарат, однако гемолитическая анемия возникает менее чем у 1 % [Worlledge, 1969; Petz, 1980]. Известно, что a-метилдофа подавляет супрессорные Т-клетки как in vivo, так и in vitro [Kirtland et al, 1980]. Препарат, по-видимому, увеличивает в лимфоцитах содержание циклического АМФ, что в свою очередь приводит к нарушению Т-клеток. Предполагается, что у некоторых людей такое снижение активности Т-супрессоров приводит к нерегулируемой выработке аутоантител субпопуляцией В-клеток. Группу наибольшего риска составляют, вероятно, люди, имеющие HLA-B7. У тех больных, принимающих a-метилдофа, у которых антиглобулиновый тест дает положительный результат, снижается общее содержание Т-клеток [Kirtland et al., 1980].
Положительный результат антиглобулинового теста, вероятно, не является следствием какой-либо реакции между лекарственным препаратом и мембраной эритроцита. Часть образующихся антител направлена против Rh-антигенов эритроцита [Worlledge, 1973]. Кроме того, у больных, принимающих a-метилдофа, обнаруживаются другие аутоантитела — антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор и антитела к клеткам слизистой оболочки желудка [Worlledge, 1969]. Этот препарат следует назначать с осторожностью людям пожилого возраста, у которых нередко развиваются сходные аутоиммунные феномены [Shenkman et al., 1980].
Вырабатываемые антитела являются IgG, относятся к тепловым и, по-видимому, идентичны тепловым антителам, описанным при аутоиммунной гемолитической анемии. Действительно, многие исследователи предполагают, что этот лекарственный препарат может быть прототипом большого числа других веществ, которые вызывают аутоиммунные феномены в результате повреждения иммунной системы, но не участвуют непосредственно в иммунном ответе [Petz, 1980]. Сейчас установлено, что гемолитическую анемию такого типа вызывают и другие препараты, а именно мефенамовая кислота [Scott et al., 1968] и леводопа [Bernstein, 1979].
Клинические проявления гемолитической анемии обычно возникают через 18 нед—4 года после начала лечения a-метилдофа. Заболевание обычно бывает слабо или умеренно выраженным и сходно по течению с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами [Worlledge, 1969]. Большинство пациентов не нуждаются ни в какой иной терапии,, кроме отмены препарата. Однако сердечно-легочная недостаточность представляет в ряде случаев реальную угрозу жизни больных и может потребовать переливания крови.
Сообщалось о случаях иммунной гемолитической анемии и почечной недостаточности у больных, леченных стрептомицином [Martinez et al., 1977]. Предполагается, что в этих случаях лекарство действует как гаптен, связываясь с мембраной эритроцита. Гемолиз вызывается комплементсвязывающими антителами класса IgG, специфичными по отношению к стрептомицину. Внутрисосудистый гемолиз возникает в результате связывания комплемента. Вследствие этого клиническая картина весьма сходна с той, которая наблюдается при гемолитической анемии стибофенового типа (тип «невинного свидетеля»); сходно также и лечение, заключающееся в отмене препарата [Martinez et al., 1977].
Положительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом неспецифической и неиммунной абсорбции сывороточных белков на эритроцитах. Это явление часто наблюдается при лечении цефалотином и не приводит к гемолизу («псевдогемолиз»). Подобный тип реакции, по-видимому, возникает ипри приеме других препаратов [Petz, 1980]. Кроме того, он наблюдается при тяжелой мегалобластной анемии.