ТРОМБОЦИТАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Избыточное кровотечение, вызванное снижением количества циркулирующих тромбоцитов или нарушением их функций, обычно можно остановить путем длительного локального сдавления. Как правило, кровотечение, обусловленное тромбоцитарными нарушениями, начинается сразу после повреждающего воздействия и будучи остановлено не возобновляется. Наоборот, при дефиците фактора свертывания кровотечение не удается остановить путем длительного сдавливания, и медленная, но постоянная потеря несвернувшейся крови и крупных рыхлых неполноценных сгустков фибрина продолжается. Кровотечение такого типа в классических случаях возникает через несколько часов после вызвавшей его травмы и без соответствующего лечения в тяжелых случаях продолжается, не ослабевая в течение долгого времени. Кровотечение, связанное с хирургическими вмешательствами (при нормальном состоянии гемостатической системы), обычно более выражено, характеризуется гораздо большей начальной скоростью кровопотери и никогда не бывает генерализованным.

Определение числа тромбоцитов в периферической крови и времени кровотечения — первоочередные лабораторные тесты для оценки участия тромбоцитов в гемостатическом процессе. Если результаты этих двух тестов находятся в пределах нормы, то почти наверняка наблюдаемое кровотечение не обусловлено тромбоцитарным нарушением. Границы нормальных значений количества тромбоцитов в периферической крови у взрослых лиц всех возрастов составляет 150-400·10⁹/л. Раньше число тромбоцитов обычно подсчитывали с помощью фазово-контрастной микроскопии после соответствующего разведения цельной крови с добавленным антикоагулянтом. Однако разброс результатов этой довольно трудоемкой методики составляет ±15%. Недавно появились автоматизированные приборы, которые подсчитывают тромбоциты с большей воспроизводимостью и гораздо быстрее, а также позволяют определять средний объем тромбоцита и общий тромбоцитокрит [Corash, 1983]. Однако при получении очень низких величин, меньше примерно 20·10⁹/л, всегда необходимо проводить повторные подсчеты ручным методом, результаты которых следует подтверждать посредством изучения свежеокрашенного мазка периферической крови.

Хотя 150·10⁹/л является нижним пределом нормального количества тромбоцитов, спонтанное кровотечение вследствие одной только тромбоцитопении вряд ли может возникнуть до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет ниже 50·10⁹/л, и обычно не происходит до падения этого показателя ниже уровня 20·10⁹/л. Однако при наличии местной или генерализованной инфекции серьезное кровотечение может возникнуть и при более высоком содержании тромбоцитов. Спонтанные кровотечения при тромбоцитопении обычно начинаются со слизистых оболочек, особенно полости рта и десен; такиекровотечения усугубляются при несоблюдении гигиены полости рта. Первым проявлением могут быть также внутрикожные кровоизлияния вокруг зон местного избыточного давления, например на лодыжках при ношении носков с тугой резинкой или в месте наложения манжеты сфигмоманометра.

Существует несколько методов определения времени кровотечения. Все они состоят в измерении времени от момента нанесения стандартного повреждения кожи до остановки вызванного им кровотечения из мелких подкожных сосудов. При представлении результатов определения необходимо также приводить шкалу нормальных для данной лаборатории значений. Время кровотечения удлиняется при падении числа тромбоцитов ниже приблизительно 100·10⁹/л; удлинение времени кровотечения при нормальном или увеличенном содержании тромбоцитов может свидетельствовать об их функциональном дефекте. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100·10⁹/л время кровотечения прогрессивно возрастает, причем значения времени кровотечения очень тесно коррелируют со степенью клинически определяемой кровоточивости [Harker, Slichter, 19721.

Тромбоцитопения может быть результатом сниженной выработки тромбоцитов в костном мозге, избыточной их утилизации или деструкции на периферии или массивной задержки в увеличенной селезенке. Аспирация или трепанобиопсия костного мозга позволяют оценить число и охарактеризовать форму мегакариоцитов. Снижение образования тромбоцитов вследствие уменьшения массы мегакариоцитов характерно для апластической анемии и злокачественной инфильтрации костного мозга при лейкозе или метастазах рака. В случае тяжелой мегалобластной анемии продукция тромбоцитов снижается не из-за уменьшения числа мегакариоцитов, а вследствие нарушения их способности образовывать тромбоциты, а также в результате повреждения механизма поступления тромбоцитов в кровоток. Увеличенной периферической утилизации или деструкции тромбоцитов сопутствует повышение продукции тромбоцитов из мегакариоцитов в костном мозге.

Избыточная утилизация наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром). В этом случае постоянное тромбообразование с участием тромбоцитов вызывает тромбоцитопению вследствие неспособности костного мозга полностью компенсировать большой расход этих клеток. У пожилых лиц тромбоцитопения может развиться после длительной гипотермии в результате секвестрации тромбоцитов в печени и высвобождения содержимого a-гранул.

Увеличенная периферическая деструкция обусловлена иммунологическими механизмами. В таких ситуациях тромбоцитарная мембрана покрывается аутоантителами IgG, и происходит преждевременное разрушение тромбоцитов в результате их фагоцитоза макрофагами, главным образом в селезенке и печени. В настоящее время существует возможность выявлять такие антитела непосредственно на мембране тромбоцитов или в свободном виде в крови [McMillan, 1983]. Уровень сывороточных антител не является надежным индикатором тяжести и прогрессирования заболевания. Более информативны сведения об уровнях антител, связанных с поверхностью тромбоцитов. Определение времени жизни тромбоцитов in vivo путем мечения их ⁶¹Сг или окисью ¹¹¹In обнаруживает снижение кривых выживаемости. В норме время жизни тромбоцита в периферической крови составляет примерно 10 дней, но при тяжелой иммунной тромбоцитопении оно может уменьшаться до периода, составляющего лишь несколько часов.

Клинически различают три важнейшие формы иммунной деструкции тромбоцитов. Острая тромбоцитопения встречается у детей и обычно завершается в определенные сроки без лечения. Хроническая иммунная тромбоцитопения часто бывает первичной идиопатической и может встречаться в любом возрасте. Однако диагноз идиопатического варианта устанавливается методом исключения таких заболеваний, как системная красная волчанка и хронический лимфолейкоз, при которых также могут образовываться аутоантитела к тромбоцитам, реагирующие с каким-то, до сих пор неопознанным важным компонентом тромбоцитарной мембраны.

Третьей формой является лекарственная тромбоцитопения, при которой лекарственный препарат или один из его метаболитов соединяется с белком плазмы, образуя антиген. Диагностика этой формы основывается на трех критериях: исключение других причин, возможность провокации рецидива тромбоцитопении путем приема лекарства и демонстрация специфического эффекта данного лекарства на тромбоциты in vitro [Hackett et al., 1982]. Антитела, реагируя с указанным антигеном, образуют иммунный комплекс, который абсорбируется на поверхности тромбоцита, что приводит к преждевременному разрушению последнего. Отметим, что после прекращения приема вызвавшего тромбоцитопению препарата время жизни и количество тромбоцитов в последующие 10 суток постепенно возвращаются к норме.

Тромбоцитопения часто наблюдается у больных с бактериальными и вирусными инфекциями. Селективная деструкция тромбоцитов иногда происходит и в отсутствие явного ДВС-синдрома. Известно, что изолированная тромбоцитопения может быть обусловлена иммунными комплексами, состоящими из антител и бактериального или вирусного антигена, которые связываются с тромбоцитами, усиливая их деструкцию [Kelton et al., 1980]. Сходная деструктивная тромбоцитопения встречается при малярии.

Селезенка нормальных размеров, имеющая у взрослого человека массу 150—200 г, а у пожилого—-около 50 г (вследствие атрофии), содержит около 30% всей массы тромбоцитов, которые свободно обмениваются с циркулирующим пулом. При патологическом увеличении селезенки пул находящихся в ней тромбоцитов значительно возрастает; в случае нарушения способности костного мозга выработать дополнительное количество тромбоцитов это приводит к развитию тяжелой тромбоцитопении.

О функциональном дефекте тромбоцитов следует думать в тех случаях, когда у больного с патологической кровоточивостью (кожа, слизистые оболочки) время кровотечения удлинено, несмотря на нормальное число тромбоцитов. При подозрении на наличие функционального дефекта для характеристики последнего необходимо провести более детальное обследование, включающее изучение агрегационной функции тромбоцитов с использованием в качестве стимуляторов агрегации АДФ, коллагена, ристоцетина и тромбина, электронно-микроскопическое исследование тромбоцитов, а также количественное определеяие в плазме продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и белков плотных гранул [Thompson, 1980].

Такие нарушения могут быть первичными, обусловленными наследственной аномалией тромбоцитарной функции [Hardisty, 1983], однако у лиц пожилого возраста гораздо более вероятны вторичные нарушения, связанные с наличием другого патологического процесса или проводимой лекарственной терапией £Rao, Walsh, 1983]. Заболевания, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов, перечислены в табл. 32.

Таблица 32. Болезни, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов

Миелопролиферативные заболевания

Острый лейкоз

Миелодиспластические синдромы

Диспротеинемии

Хроническая почечная недостаточность

Хронические болезни печени

Острая алкогольная интоксикация

Цинга

ДВС-синдром, связанный с продуктами деградации фибрина (фибриногена) (ПДФ)

Миелопролиферативные заболевания, включая истинную полицитемию, миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз, часто сопровождаются как кровотечениями, так и тромботическими нарушениями. Качественные дефекты тромбоцитов, наблюдаемые при этих заболеваниях, весьма гетерогенны [Waddell et al., 1981]. К ним относятся нарушения агрегации в ответ на стимуляцию АДФ, коллагеном, адреналином, ристоцетином и тромбином, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, резистентность к ингибиторам агрегации PGD₂ и PGI₂, а также аномалии тромбоцитарной мембраны, включая дефицит в ней гликопротеинов. Многие исследователи пытались обнаружить связь ческими и тромботическими осложнениями. Однако корреляции между между нарушением той или иной функции тромбоцитов и выраженностью заболевания установить не удалось. Обычно лечение миелодепрессивными препаратами, иногда в комбинации с кровопусканием, частично устраняет клинические проблемы, связанные с кровотечениями и тромбозом, что может быть обусловлено коррекцией функциональных дефектов тромбоцитов.

Чрезмерная кровоточивость у больных острым лейкозом и предлейкозными состояниями, включая миелодиспластические синдромы, обычно сочетается с глубокой тромбоцитопенией, однако сообщалось и об изолированных нарушениях агрегации и дегрануляции тромбоцитов, которым сопутствовали тяжелые кровотечения [Russel et al., 1979].

Ряд гемостатических нарушений описан у больных с диспротеинемиями и IgA-миеломой. Эти аномалии включают удлинение времени кровотечения, нарушения тромбоцитарной адгезии и агрегации. По-видимому, между концентрацией парапротеина и тромбоцитарными аномалиями существует выраженная корреляция, возможно также, что эти аномалии обусловлены обволакиванием тромбоцитарной мембраны парапротеином. Плазмаферез, снижая уровень парапротеина, обычно устраняет нарушения функций тромбоцитов [Furie, 1982].

Уремия часто сопровождается кровотечениями, обусловленными нарушением функций тромбоцитов. Эти нарушения, по-видимому, многофакторны, их частично удается устранить посредством диализа. Высказывалось предположение, что накопление некоторых метаболитов, возможно фенолокислот и гуанидилянтарной кислоты, приводит к тому, что эти метаболиты, покрывая мембрану тромбоцита, нарушают его функции. Однако диализ не всегда сокращает время кровотечения; кроме того, есть данные, что какой-то плазменный фактор может стимулировать избыточный синтез и выделение простациклина сосудистой стенкой [Remuzzi et al., 1978]. Показано, что вливание криопреципитата приводит к устранению кровоточивости, однако механизм этого эффекта не установлен [Janson et al., 1980].

Нарушения агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения встречаются у больных с хроническими заболеваниями печени. Такие нарушения очень часто наблюдаются у алкоголиков, у которых однократный прием большого количества этанола может вызвать тромбоцитопению, связанную с токсическим повреждением мегакариоцитов, а также нарушения метаболизма арахидоновой кислоты и повреждение стабильности тромбоцитарной мембраны [Cowan, 1980]. У больных с ДВС-синдромом и тромбоцитопенией также имеются функциональные изменения тромбоцитов, обусловленные, вероятно, блокадой продуктами протеолитического расщепления фибриногена/фибрина (фрагменты X, Y, D и Е) участков связывания фибрина на тромбоцитарной мембране [Orloff, Michaeli, 1976].

Список фармакологических препаратов, способных вызывать нарушения функции тромбоцитов, весьма обширен [Packham, Mustard, 1977]; лекарства, по-видимому, являются наиболее частой причиной тромбоцитарных дисфункций у людей пожилого возраста. Многие из лекарств в высоких дозах или при передозировке могут вызывать тяжелые кровотечения, а в обычных дозах усиливают другие нарушения системы гемостаза. Наиболее важные в клиническом отношении лекарства перечислены в табл. 33.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) необратимо ацетилирует тромбоцитарную циклооксигеназу, блокируя тем самым синтез тромбоксана А₂. Даже сравнительно небольшая доза (300 мг) значительно удлиняет время кровотечения, причем этот эффект сохраняется в течение последующих 3—4 суток, пока в кровь не поступит достаточное количество вновь образованных из мегакариоцитов костного мозга тромбоцитов с неингибированным ферментом. Аспирин блокирует также циклооксигеназную активность сосудистой ткани, уменьшая синтез и выделение простациклина. Однако такой эффект вызывают большие дозы аспирина, а длится он короче — от 12 до 24 ч. Поскольку у пожилых лиц способность сосудистой ткани синтезировать простациклин и без того снижена, больные, принимающие даже небольшие дозы аспирина, подвержены желудочно-кишечным кровотечениям и весьма предрасположены к развитию других осложнений, проявляющихся кровопотерей. Другие нестероидные противовоспалительные препараты, такие как индометацин и бутадион, ингибируют циклооксигеназную активность обратимо, обычно этот эффект менее выражен и исчезает примерно через 4 ч после элиминации препарата из крови.

Таблица 33. Лекарственные средства, нарушающие функции тромбоцитов

Вещества, стабилизирующие мембрану

a-антагонисты

b-блокаторы

местные анестетики (новокаин)

антигистаминные средства

трициклические антидепрессанты

Вещества, нарушающие синтез простаноидов

ацетилсалициловая кислота

нестероидные противовоспалительные препараты

кортикостероиды

Антибиотики

пенициллин

цефалоспорины

Вещества, увеличивающие содержание цАМФ

дипиридамол

эуфиллин

простаноиды

Прочие вещества

гепарин

декстраны

этанол

фенотиазин

клофибрат

Пенициллин и цефалоспорины при введении в больших дозах, а также в случае наличия у больного почечной недостаточности могут вызывать повышенную кровоточивость. Эти антибиотики и близкие к ним препараты (карбоциллин, ампициллин, тикарциллин, пиперциллин, мезлоциллин и латамофекс) покрывают мембрану тромбоцита и препятствуют связыванию тромбоцитарных активаторов, таких как АДФ и адреналин, со специфическими мембранными рецепторами, подавляя тем самым стимуляцию тромбоцитов [Smith, Lipsky, 1983].

Лечение больных с тромбоцитопенией или приобретенным функциональным нарушением тромбоцитов определяется выраженностью клинических проявлений кровоточивости. В процессе лечения необходимо преследовать две главные цели. Первая — устранение или коррекция первопричины дефекта. Понятно, что в ряде случаев коррекция основного заболевания приведет к исчезновению кровоточивости. Примерами могут служить гемодиализ при хронической почечной недостаточности и плазмаферез при диспротеинемиях. Вторая цель — введение продуктов крови, в частности тромбоцитарного концентрата, для безотлагательного устранения кровотечения, с тем чтобы выиграть время для лечения основного заболевания.

Для устранения кровоточивости у больных с тромбоцитопенией достаточно довести содержание тромбоцитов до 40— 60·10⁹/л. Такой эффект достигается при введении одной дозы тромбоцитарного концентрата на 10 кг массы тела пациента [Menitove, Aster, 1983]. Больным с массивной спленомегалией, септицемией или ДВС-синдромом могут потребоваться большие дозы. Эффективность каждого вливания можно оценить при подсчете числа тромбоцитов спустя 1 и 24 ч после вливания, а также в ходе клинического наблюдения за каждым случаем кровотечения. Один из спорных вопросов состоит в том, стоит ли вводить поддерживающую дозу тромбоцитов с профилактической целью больным с тромбоцитопенией, у которых уровень тромбоцитов ниже 20·10⁹/л, но кровотечений нет. Я бы рекомендовал вводить тромбоциты, если ожидаемый период тромбоцитопении составляет всего несколько" дней или если он совпадет с инвазивной или хирургической манипуляцией. Вместе с тем пожилым больным я бы советовал вводить тромбоциты только при тяжелых кровотечениях. Точно также больным с функциональными нарушениями тромбоцитов тромбоцитарные концентраты следует вливать при серьезных кровотечениях, и за эффективностью таких вливаний можно следить по укорочению времени кровотечения.

У больных с иммунной тромбоцитопенией введение тромбоцитов обычно неэффективно. Вместе с тем по жизненным показаниям такое введение может быть полезным в сочетании с иммунодепрессивными препаратами, внутривенным введением человеческого гамма-глобулина, обменным переливанием плазмы и спленэктомией [Rosse, 1983]. Стероидная терапия снижает скорость разрушения покрытых антителами тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой. При некоторых неиммунных вариантах тромбоцитопении стероиды могут также снижать зависящую от тромбоцитов кровоточивость, возможно, посредством укрепления сосудистой стенки.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

Результаты трех основных лабораторных скрининговых тестов, используемых для изучения системы коагуляционного гемостаза, обычно позволяют предположительно определить природу любого нарушения. Значение каждого теста приведено в табл. 34. Такой показатель, как активированное частичное тромбопластиновое время, позволяет с большей чувствительностью выявлять аномалии факторов XII, XI, IX и VIII, чем аномалии других факторов общего механизма свертывания; как и протромбиновое время, этот показатель менее всего годится для выявления дефицита фибриногена (фактора I). Если удлинение частичного тромбопластинового времени регистрируется при повторной постановке теста со смесью 1:1 плазмы больного и нормальной плазмы, то полученные результаты позволяют установить, обусловлена ли эта аномалия дефицитом того или иного фактора или наличием его ингибитора, обычно IgG-антител, инактивирующего один из белков системы свертывания. Дефицит фактора в значительной мере устраняется при добавлении нормальной плазмы, тогда как в случае присутствия ингибитора удлинение времени свертывания мало поддается коррекции. Природу и степень выраженности дефицита необходимо уточнить с помощью специфических методов, основанных на биологических и иммунологических свойствах соответствующих факторов.

Дефекты фактора свертывания могут быть обусловлены несколькими причинами. Возможны снижение или полное отсутствие синтеза белка свертывающей системы, или выработка качественно измененных молекул, у которых дефектна только биологически активная часть. Причинами дефицита могут быть избыточная периферическая утилизация или потеря; кроме того, циркулирующие антитела и ингибиторы могут инактивировать факторы свертывания. Все факторы свертывания, за исключением фактора VIII, синтезируются в печени. Антиген, связанный с фактором VIII (VIII: Rag, factor VIII related antigen), синтезируется в клетках сосудистого эндотелия и мегакариоцитах и присутствует в а-гранулах циркулирующих тромбоцитов. В кровяном русле крупные полимеры белка VIII: Rag проявляют активность фактора Виллебранда (VIII:vWf). Прокоагулянтная часть молекулы фактора VIII (VIII: С) является отдельным белком, обладающим особыми иммунологическими свойствами (VIII:Cag), который соединяется с VIII: vWf в кровяном русле. Место синтеза VIII: С неизвестно.

Т а б л и ц а 34. Чувствительность скрининговых тестов оценки системы коагуляционного гемостаза в выявлении дефицита факторов свертывания