Лечение венозного тромбоза направлено на достижение следующих основных целей: а) предотвратить смерть от эмболии легочной артерии; б) уменьшить неблагоприятные последствия острого периода и в) решить эти задачи при минимуме побочных эффектов. У большинства больных перечисленных целей можно достичь с помощью антикоагулянтов, однако, поскольку эти препараты не свободны от побочного действия, перед началом лечения важно убедиться, что диагноз венозного тромбоза подтвержден объективными методами исследования [Hirsh, 19821.
Методом выбора при лечении больных с тромбозом проксимальных вен или (и) тромбоэмболией легочной артерии является введение гепарина, поскольку этот препарат эффективно» предотвращает распространение венозного тромбоза и предупреждает развитие тромбоэмболии легочной артерии [Hirsb el al., 1981e]. Стандартный прием состоит во введении начальной дозы гепарина с последующим длительным постоянным вливанием или многократными инъекциями каждые 4 ч. Для большинства пациентов начальная эффективная доза составляет 5000 ЕД. При распространенном тромбозе проксимальных вен или тромбоэмболии легочной артерии обычно требуется более высокая доза (7000—10 000 ЕД), тогда как очень старым и ослабленным больным можно вводить меньшую дозу (около 3000 ЕД). При постоянном вливании гепарин вводят со скоростью 24 ЕД/ч, корректируя дозу в соответствии с результатами контрольных тестов.
В странах Северной Америки для контроля противосвертывающего эффекта гепарина чаще всего используют метод определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [Hirsh et al., 1981e]. При длительном вливании гепарина необходимо добиваться того, чтобы значение АЧТВ примерно в 1,5 раза превышало контрольный показатель. В случае многократного введения препарата следует стремиться к тому, чтобы перед очередной инъекцией АЧТВ превышало контрольный уровень также в 1,5 раза. Если после введения, казалось бы, достаточных доз гепарина не наступает адекватное удлинение АЧТВ, то у таких больных полезно бывает определить уровень гепарина в крови. Неудачные попытки удлинить АЧТВ могут быть связаны с низкими уровнями циркулирующего гепарина, а также иметь место при «терапевтических» уровнях циркулирующего гепарина (0,3—0,5 ЕД/мл) [Chiu et al., 1977]. При низком уровне гепарина дозу препарата следует увеличить. Если, однако, уровень гепарина находится в терапевтическом диапазоне (0,3—0,5 ЕД/мл), то мы не рекомендуем вводить большую дозу. Причина, по которой АЧТВ остается относительно коротким при адекватном уровне гепарина, не всегда ясна. Однако во многих случаях этот феномен обусловлен очень высоким содержанием факторов свертывания (в частности, фактора VIII).
|
|
Многократное внутривенное введение гепарина может быть использовано как альтернатива длительному вливанию всей дозы. Сообщалось, что такой прием может повышать частоту кровотечений у больных с высоким риском этого осложнения [Hirsh et al., 198H]. Следует, однако, отметить, что в упомянутом исследовании более высокие дозы гепарина вводили внутривенно, поэтому учащение кровотечений могло зависеть от дозы, а не от метода введения. Многократные инъекции гепарина в разовой дозе 4000—7000 ЕД следует делать каждые 4 ч. Рекомендуется подбирать дозировку таким образом, чтобы перед очередной инъекцией АЧТВ в 1,5 раза превышало контрольное время, однако на практике весьма сложно осуществлять лабораторный мониторинг результатов терапии при многократном введении гепарина. Сообщалось, что другим эффективным методом применения гепарина является его подкожное введение в полных терапевтических дозах. По предварительным данным, при таком методе кровотечения возникают реже, однако он еще недостаточно изучен.
|
|
Больным с тромбозом глубоких проксимальных вен или тромбоэмболией легочной артерии вслед за внутривенными введениями гепарина назначают 12-недельный курс пероральных антикоагулянтов [Hirsh et al., 1981 q]. Пероральные антикоагулянты применяют с целью предотвратить поздний рецидив венозного тромбоза. Тем больным, у которых есть дополнительный фактор риска, например перелом нижней конечности или инсульт, разумно продолжить лечение вплоть до устранения фактора риска. Курс пероральных антикоагулянтов следует начинать за 4—5 дней до окончания инъекций гепарина, поскольку эффект этих препаратов наступает не сразу.
Введение антагонистов витамина К под контролем обычных методов оценки свертывающей системы крови связано с ощутимым риском кровотечений (массивные острые кровотечения у 5% больных). Недавно мы провели несколько клинических исследований, направленных на решение вопроса о том, возможна ли профилактика позднего рецидива венозного тромбоза без значительного риска возникновения кровотечений. В этих исследованиях с успехом были испытаны три схемы длительной антикоагулянтной терапии больных с тромбозом глубоких проксимальных вен:
|
|
1. Подкожное введение гепарина в подобранной умеренной дозе [Hull et al., 1982a].
2. Традиционная пероральная антикоагулянтная терапия варфарином натрия, при которой протромбиновое время (использовали реагент Simplastin) поддерживалось на уровне, превышающем контрольный показатель в 1,5—2 раза [Hull et al., 1979a].
3. Менее интенсивная антикоагулянтная терапия варфарином натрия, при которой протромбиновое время (Simplastin) поддерживалось на уровне, в 1,25 раза превышающем контрольный [Hull et al., 1982b].
В первом из этих исследований общепринятую терапию варфарином натрия сравнивали с подкожным введением подобранной дозы гепарина. Такой метод, по нашим расчетам, должен уменьшать риск кровотечений без снижения эффективности профилактики венозного тромбоза. Доза гепарина при его подкожном введении была подобрана таким образом, чтобы между двумя инъекциями препарата среднее значение активированного частичного тромбопластинового времени (определяемого спустя 6 ч после инъекции гепарина) поддерживалась на уровне, в 1,5 раза превышающем контрольную величину. После первых 3 суток введения дозу гепарина фиксировали, и в течение последующих 3 мес длительную антикоагулянтную терапию более не контролировали. Подкожное введение подобранной дозы гепарина оказалось эффективным методом профилактики рецидивов венозного тромбоза, а его использование было связано со значительно меньшей частотой кровотечений (менее 2%), чем при общепринятой терапии варфарином натрия.
Третье исследование основывалось на предпосылке, что менее интенсивная схема антикоагулянтной терапии с использованием варфарина натрия также должна эффективно предотвращать рецидив венозного тромбоза и сопровождаться меньшей частотой кровотечений. Поэтому общепринятое лечение пероральными антикоагулянтами сравнивали с менее интенсивной терапией варфарином натрия. Пациенты, включенные методом случайного отбора в группу менее интенсивной антикоагулянтной терапии, получали варфарин натрия в дозировке, обеспечивающей поддержание протромбинового времени, которое определяли с помощью тромбопластина из мозга человека (Manchester Comparative Reagent), на уровне, в 2 раза превышающем контрольный. Это исследование показало, что лечение варфарином натрия по схеме, обеспечивающей менее интенсивное противосвертывающее действие, сохраняет свою эффективность как средство профилактики рецидива венозного тромбоза (частота рецидивов менее 2%) и в то же время сопровождается значительно меньшей частотой кровотечений (менее 5% против 20% в группе больных, получавших варфарин натрия по общепринятой схеме).
Результаты этих рандомизированных исследований показывают, что риск кровотечений при длительной терапии венозного тромбоза можно существенно снизить посредством подкожного введения гепарина в подобранной дозе или перорального приема варфарина натрия по менее интенсивной схеме: подкожно вводить гепарин в подобранной дозе можно тем больным, которые не в состоянии принимать лекарства внутрь. Следует, однако, помнить о риске развития остеопороза при длительном введении гепарина пожилым пациентам. Эффективность менее интенсивной схемы введения пероральных антикоагулянтов можно контролировать путем определения протромбинового времени (с использованием реагента Simplastin), поддерживая его на уровне, превышающем на 25% контрольное время. При использовании более чувствительного реагента (тромбопластина из мозга человека) для определения протромбинового времени величину последнего поддерживают в интервале 24—28 с (контрольное время составляет 12—13 с).