Увеличение данные свидетельствуют о том, что деятельность Toxoplasma выходит за рамки простого паразитического отношения, в которых тахизоит продувает его хозяина для питательных веществ, чтобы обеспечить выживание и внутриклеточной репликации. Паразита также показывает высокий уровень сложности в своей способности манипулировать ответы хоста и лежащие в их основе сигналов транса-водственных каскады (рис 12.2). Одним из основных видов деятельности Toxoplasma является предоставление клетки-хозяева устойчивы к индукторов апоптоза (Nash и др., 1998; Гебель и др., 1999).
Апоптоз представляет собой сложный процесс, который может быть Medi-ованными разных путями (ГАВРИЛЕСК и Denkers, 2003). Экзогенный путь включает лигирование поверхностных рецепторов, такие как CD95 (Fas / APO1) или CD120 (фактор некроза опухоли Реджепа-TOR) (Валл и др., 1999). Апоптоз также может быть индуцирован клеток внутреннего пути, который включает в себя изменения в митохондриальной мембранного потенциала, в результате цитохром с транслокации из внутренней митохондриальной мембраны в цитоплазму (Грин и Рид, 1998). Потеря митохондриального мембранного потенциала может быть результатом нескольких стим-улы, в том числе избыточного активного азота и кислорода промежуточных продуктов, фактора роста депривации, и УФ или гамма-облучением. Независимо от того, вызваны внутренними или внешние пути, execu-ции апоптоза центров по протеолитической активации семейства цистеиновых протеаз называемых каспазы (Nicholson, 1999). каспазы 8 и 9 так называемый «инициатора запускаются через внешние и внутренние пути, соответственно. Эти протеазы активация каспазы 3, известная как палач каспазы. Каспазы 3 цели Массив белков, участвующих в выживаемости клеток, включая контроль клеточного цикла, репарации ДНК и ядерной и цитоскелета сборки, а также дополнительных членов семьи каспазы. Таким образом, активация семейства каспаз является случай подписи в запрограммированной клеточной смерти пути. Каспазы 3 цели Массив белков, участвующих в выживаемости клеток, включая контроль клеточного цикла, репарации ДНК и ядерной и цитоскелета сборки, а также дополнительных членов семьи каспазы. Таким образом, активация семейства каспаз является случай подписи в запрограммированной клеточной смерти пути. Каспазы 3 цели Массив белков, участвующих в выживаемости клеток, включая контроль клеточного цикла, репарации ДНК и ядерной и цитоскелета сборки, а также дополнительных членов семьи каспазы. Таким образом, активация семейства каспаз является случай подписи в запрограммированной клеточной смерти пути.
Toxoplasma индуцированная блокада апоптоза была сообщена во время инфекции в пробирке нескольких типов клеток, в том числе фибробластов и макрофагов, а также HL-60 (человек promye-locytic клеточной линии лейкемии) и U937 (человека
324 ИЗМЕНЕНИЯ HOST-Цитобиология ВСЛЕДСТВИЕ токсоплазма
Toxoplasma инфекционное заболевание
ХВГФ
STAT3
p38
PI-3K
| IL-12, TNF-α- | 24h |
MKK1 / 2 ПКБ
транслокация
ERK1 / 2
апоптоз
IL-12
NF-kB
стауроспорин
LPS
РИСУНОК 12.2 Toxoplasma Инфекция активизирует различные модули сигнализации в макрофагах. Заражение Т. гондий вызывает противовоспалительные и выживаемость ответов в макрофагах. Передача сигналов через еще неизвестные G-белком рецептор (GPCR), паразит вызывает фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3K). PI-3K, через его фосфоинозитидную и активность протеинкиназы, в конечном счете, приводит к набору и phosphory-ушной протеинкиназа В (Р) и MKK1 / 2, соответственно. ПКБ способствует выживанию дезактивирующего Bad и каспазы 9 каскадов, а также FKHR1, про-апоптический фактор транскрипции. Заражение токсоплазмозом оказывает макрофаги невосприимчивы к LPS запускающих и блоков NF-κB ядерной транслокации. Неэффективная транслокация этого фактора транскрипции ингибирует ранние IL-12 и TNF-αпроизводство. Инфекция также активирует STAT3 путь ингибировать LPS ответов. Все три МАР-киназы (ERK1 / 2, р38, SAPK / JNK) являются транзиторно активируются инфекции. Erk1 2 активации / играет роль в антиапоптическом ответ, в то время как р38 требуется для IL-12 индукции паразита после продолжительной инфекции.
Эта цифра воспроизводится в цвете в разделе Цвет пластины.
| гистиоцитарный лимфома). Каспазы-опосредованной prote- | механизм, который требует хозяина фосфатидилинозитол |
| olytic деградация поля (АДФ-рибоза) поли | Активация 3-киназы (PI3K) через G-белок |
| merase (ППА), фермент, участвующий в репарации ДНК, | в сочетании сигнализации рецептора (Ким и Denkers, 2006). |
| выживаемость клеток и пролиферация, сильно довольно успешные | Активация PI3K в свою очередь, приводит к активации |
| ITED в клетках, зараженных токсоплазмозом (Гебель | протеинкиназы В (Р) и ERK1 / 2 МАРКА. И то и другое |
| и другие., 2001). Митохондриальной высвобождение цитохрома | имеют анти-апоптотических эффекты. ПКБ фосфорилирует |
| с в ответ на апоптотические сигналы также блокируются | и инактивирует про-апоптотических белков Bad |
| Т. гондий. Возможно, наиболее значительно, активация | и каспазы 9 (дель Песо и др, 1997;. Блюм-Йенсен |
| каспаз 8, 9 и 3 сильно ингибируется | и другие., 1998; Кардон и др., 1998). Кроме того, ПКБ |
| Паразит (Гебель и др., 2001;. Пэйн и др, 2003). | инактивирует семьи транскрипцию Forkhead |
| Способность паразита преодолеть спусковые | фактор FKHR1, который регулирует апоптозиндуцирующий |
| из хост-клеточного апоптоза, в том числе Т-клеточно-цитолитического | гены (Брюне и др., 1999). провода ERK1 / 2 активации |
| индуцированная смерть, лечение TNF-αрост | чтобы CREB фосфорилирования и NF-κВ ядерной |
| снятие фактора, и инкубация с лекарственными средствами, такими | транслокации, два фактора транскрипции control- |
| в стауроспорину и beauvericin предполагает, что | лин выражение антиапоптической Bcl-2 |
| Т. гондий могут быть ориентированы на несколько шагов в | белки (Alexaki и др., 2006). Тем не менее, хемадсорби- |
| запрограммированная гибель клеток пути (Nash и др., 1998). | ческое ингибирование ERK1 2 активности /, как представляется, |
| Ким и Denkers сообщали антиапоптозный | никакого эффекта на антиапоптотических свойствах |
| Наблюдаемые изменения в HOST-Цитобиология |
Toxoplasma в макрофагах (Kim и Denkers, неопубликованные результаты).
Несмотря на то, что не ясно, будет ли это относится к Gαя-PI3K-Р / Akt путь, токсоплазмы также сообщались блокировать апоптоз в манере, зависящей от NF-κсигнализации В (Payne и др., 2003). Тем не менее, активация NF-κB будет соответствовать известной способности этого сигнального семейства активировать анти-апоптотических генов (Karin и Лин, 2002). Кроме того, Theileria парва, другой внутриклеточный apicomplexan эксплойты NF-κВ сигнал ывая предотвратить апоптоз клеток-хозяев (Мачадо и др., 2000).
Зависимость от NF-κсигнализации B означает, что новый синтез хост-клеточный белок участвует в inhibi Тион апоптоза. Однако доказательств того, что блоки пара-сайт апоптоз, индуцированный, как актиномицин D и циклогексемида предполагает отсутствие строгого требования для де ново синтеза РНК и белков (Гебель и др., 2001). На самом деле, степень, в которой Toxoplasma активирует NF-κВ течение инфекции является область противоречия в настоящее время (смотрите раздел 12.2.3.2).
Вопрос о том, почему Т. гондий будет блокировать APOP-асимптотическую смерть в клетках она заражает еще предстоит ответить. Один привлекательным возможность основана на наблюдении, что в естественных условиях инфекции часто вызывать чрезвычайно надежные количества провоспалительных цитокинов. Уровни этих провоспалительных Medi-телИ могут достигать патологические уровни в некоторых случаях. Некоторые штаммы мышей, такие как C57BL / 6, проходят серьезные разрушения ткани в тонком кишечнике, а также апоптотической гибель Т-лимфоцитах в пейеровых бляшки, во время оральной инфекции Toxoplasma (Liesenfeld и др., 1996, 1997). Это вызвано избыточной продукцией цитокинов, включая TNF-α и IFN-γ, А также провоспалительных медиаторов, таких как оксид азота (Хан и др, 1997;.. Liesenfeld и др, 1999). Мыши, подвергающиеся системные инфекции, в частности, с вирулентным типом I RH штаммом, также отображать перепроизводство Th1 цитокин и обширный селезеночный апоптоз (ГАВРИЛЕСК и Denkers, 2001; Mordue и др., 2001). Поскольку эти провоспалительные медиаторы могут доставить мощные апоптотические сигналы смерти, вполне возможно, что эти сигналы подавления является стратегией паразита для поддержания жизнеспособности клеток-хозяина в подавляющем большинстве случаев проапоптотической цитокиновой среды.