БИЛИРУБИНОВЫЙ ОБМЕН. ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ
У плода и новорожденного метаболизм билирубина имеет особенности, которые при определенных условиях способствуют накоплению пигмента в крови и облегчают его проникновение в ткани.
Этот возрастной период характеризуется повышенным образованием билирубина из эритроцитов с фетальным гемоглобином из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых эритроцитов в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов и др.).
Во внутриутробном периоде развития билирубин практически не подвергается конъюгации, что в настоящее время объясняют отсутствием в печени плода лигандина и Z-протеина, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности ферментов уридиндифосфодегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы гормонами беременных. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента. Концентрация билирубина в плазме плода низкая. Благодаря концентрирующей способности плаценты гемолитическая болезнь не сопровождается значительным повышением билирубина в плазме крови, даже при тяжелой отечно-анемичной форме заболевания. Для конъюгированного (прямого) билирубина плацента непроницаема в обоих направлениях, в связи с чем при фетальном гепатите у плода можно наблюдать желтушное прокрашивание околоплодных вод, оболочек последа и кожи.
Неконъюгированный билирубин является постоянным компонентом мекония, даже у плодов с атрезией желчных ходов. Механизм поступления желчных пигментов в просвет кишечника плода недостаточно ясен. Видимо, следует согласиться с мнением, что у плода способностью образовывать глюкурониды обладает слизистая оболочка желудка и кишечника.
После рождения в крови ребенка нарастает содержание билирубина в связи с транзиторной неспособностью печени новорожденных к конъюгации. В активизации ферментов глюкуронизации после родов определенную роль играют выпадение тормозящих влияний гормонов беременности и накопление в крови неконъюгированного билирубина.
«Запуск» системы конъюгации билирубина (образование лигандина и Z-протеина, активизация ферментов уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы гепатоцита и билирубинглюкуронилтрансферазы желчных канальцев) происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Однако активность конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни. Вместе с тем в первые 3 дня жизни у здоровых доношенных детей только из эритроцитов образуется 410 мкмоль/л, или 24 % билирубина. В действительности же в период максимума физиологической желтухи количество билирубина составляет 103-131 мкмоль/л. Это свидетельствует о выведении печенью новорожденного неконъюгированного билирубина. Исследования подтверждают наблюдение, что в кале новорожденных первых дней жизни содержится до 50 % изомеров билирубина IX-β IX-γ и IX-σ, которые в отличие от изомера IX-α растворимы в воде и, видимо, экскретируются печенью в желчь в неконъюгированном состоянии. Возможно, в первые дни жизни сохраняется и внепеченочная конъюгация билирубина (почки, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта). В результате у здоровых новорожденных, независимо от массы тела при рождении, в течение 3-4 дней жизни исчезает физиологическая гипербилирубинемия.
Из-за недостаточной активности фермента билирубинглюкуронилтрансферазы, участвующего в превращении билирубин-моноглюкуронида (МГБ) в билирубин-диглюкуронид (ДГБ), концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых, и преобладает МГБ.
Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, и количество их уменьшено. Упомянутые особенности предрасполагают к развитию холестазов (например, «синдром сгущения желчи» при гемолитической болезни новорожденных). Экскреторная функция печени новорожденных достигает элиминирующей способности печени взрослых к концу 1-го месяца жизни.
У новорожденных в связи с отсутствием гнилостных процессов в кишечнике стеркобилиноген не образуется, и билирубин выделяется в неизмененном виде. Накоплению неконъюгированного билирубина способствует также высокая активность фермента β-глюкуронидазы в стенке кишечника новорожденных. Этот фермент отщепляет от прямого билирубина глюкуроновую кислоту, превращая его в неконъюгированный билирубин. Последний из кишечника частично вновь поступает в кровь.
Нарушение билирубинового обмена при различных заболеваниях новорожденных связано с особенностями его в этом периоде. Повышенное образование билирубина может быть обусловлено бурным гемолизом сенсибилизированных или генетически неполноценных эритроцитов, их нестойкостью в условиях гипоксии, гипогликемии, при недостатке витамина Е и назначении больших доз витамина К. Накоплению пигмента способствуют дегидратация, гипотермия, поздняя перевязка пуповины за счет увеличения объема крови и гематокритного числа. Дополнительными поставщиками билирубина являются кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы вследствие гипоксии и механического повреждения мягких тканей в родах.
Риск развития билирубиновой интоксикации у новорожденных с патологической гипербилирубинемией во многом зависит от билирубинсвязывающей способности альбумина. Наблюдения показывают, что большую опасность представляет не общая концентрация билирубина в плазме, а содержание билирубина, способного к диффузии, т. е. не связанного с альбумином. Билирубинсвязывающая способность плазмы значительно ниже в условиях патологических влияний: при гипоальбуминемии, гипоксемии, ацидозе, гипотермии, гиперосмолярности, при наличии инфекции, эндогенных (гормоны, неэстерифицированные жирные кислоты и др.) и экзогенных конкурентов за связь с альбумином (кортикостероидные препараты, антибиотики, сульфаниламиды и др.). Особенно низка альбуминсвязывающая способность плазмы у недоношенных детей. Развитие у них ядерной желтухи может возникнуть при концентрации билирубина, равной 153-171 мкмоль/л.
Становление конъюгационной функции печени нарушается при гипоксии, обменных нарушениях, дегидратации, наслоении инфекционных заболеваний. Гипогликемия приводит к недостатку энергетических ресурсов и нарушению процессов глюконеогенеза, в связи с чем в печени образуется большое количество галактозы. Токсическое действие на ферментные системы печени оказывают витамин К и его аналоги, сульфаниламидные препараты, левомицетин и др. При назначении лекарственных препаратов, инактивирующихся в печени, имеет значение конкуренция их за связь с глюкуроновой кислотой. Своеобразие кишечного метаболизма желчных пигментов способствует возвращению неконъюгированного билирубина в кровь и увеличению или сохранению гипербилирубинемии.