Существуют три разных механизма развития непрямой гипербилирубинемии: гиперпродукция билирубина, нарушение конъюгации билирубина и увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике.
Основной причиной гиперпродукции билирубина у новорожденных является усиленный гемолиз. Для гемолитических желтух характерно увеличение печени и селезенки в результате интенсивного гемолиза эритроцитов, возможно развитие геморрагического синдрома, но окраска мочи и кала при этом типе желтух остается неизмененной. У детей с гемолитическими желтухами наблюдается гиперрегенераторная анемия (в клиническом анализе крови отмечается уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина, повышается количество ретикулоцитов), нередко снижается концентрация общего белка в сыворотке крови.
Чаще всего причиной гемолиза в раннем неонатальном периоде является несовместимость крови матери и ребенка по эритроцитарным антигенам. В этом случае используют термин «гемолитическая болезнь новорожденного». Характерной особенностью желтухи при данном состоянии является ее возникновение в первые 24 ч жизни. Желтуха, связанная с гемолизом, может возникнуть также при остром течении ряда врожденных инфекций (цитомегалии, герпесе, краснухе, токсоплазмозе, сифилисе, листериозе) или быть признаком развития неонатального сепсиса. Более редко в неонатальном периоде выявляются семейные гемолитические анемии (микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара), эритроцитарные энзимопатии (дефект глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы) и гемоглобинопатии (дефекты структуры и синтеза глобина или гема), сопровождаемые желтухой.
|
К другим (не гемолитическим) причинам гиперпродукции билирубина следует отнести выраженную неонатальную полицитемию (повышение показателя гематокрита в венозной крови более 70%), синдром заглоченной крови, массивные кровоизлияния (в том числе обширные кефалогематомы).
Нарушение конъюгации билирубина. Этот механизм нарушения обмена билирубина у новорожденных детей регистрируется наиболее часто. Различные причины, приводящие к этому типу нарушений, нередко объединяют термином «конъюгационные желтухи».
Для конъюгационных желтух типично возникновение желтухи у новорожденного в возрасте более 24 ч за счет повышения уровня непрямой фракции билирубина, отсутствие гепато- и спленомегалии, анемии и ретикулоцитоза, обычная окраска кала и мочи.
К основным причинам нарушения конъюгации билирубина относят:
1) поступление в кровь ребенка (от матери во время родов или через грудное молоко или в результате непосредственного лечения ребенка) лекарственных препаратов, конкурирующих с билирубином за глюкуронилтрансферазу (окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.);
2) замедленное «созревание» фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы у недоношенных и незрелых новорожденных (в том числе при врожденном гипотиреозе и при сахарном диабете у матери);
3) поступление при грудном вскармливании в кровь ребенка субстратов, конкурентно ингибирующих глюкуронилтрансферазу печени (желтуха от материнского молока).
4) наследственно обусловленные дефекты синтеза фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра типов 1,2).
|
Желтуха от материнского молока появляется или резко усиливается, когда ребенок начинает получать достаточное количество молока матери (с 3-7-х суток жизни). Выраженная гипербилирубинемия наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с несколькими причинами: повышенным содержанием метаболитов прогестерона (5β-прегнан-3α,20β-диола), высокой активностью липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке и усиленной реабсорбцией свободного билирубина в кишечнике новорожденного ребенка. Максимальное повышение содержания билирубина в крови отмечается на 10-15-е сутки за счет увеличения содержания непрямой фракции. При этом концентрация общего билирубина не превышает 360 мкмоль/л; случаев ядерной желтухи не описано. Достоверным дифференциально-диагностическим признаком этого типа желтухи является снижение уровня общего билирубина на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком на 2-3 дня. Учитывая доброкачественный характер гипербилирубинемии, связанной с материнским молоком, после подтверждения диагноза грудное вскармливание может быть возобновлено. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха сохраняется в течение 4-6 недель, затем начинает постепенно уменьшаться. Полная нормализация билирубина в крови наступает к 12-16-й неделе жизни.
Синдром Криглера-Найяра - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой (около 5%) ее активностью (II тип). При I типе дефекта, наследующимся по аутосомно-рецессивному типу, желтуха появляется в возрасте 2-3 дней жизни, неуклонно нарастает к 5-8-му дню (уровень непрямого билирубина более 340 мкмоль/л), создавая опасность развития ядерной желтухи. Эффект от назначения фенобарбитала отсутствует, улучшение наступает на фоне длительной фототерапии. Родители больных детей нередко являются родственниками. При II типе этого синдрома, наследующимся обычно аутосомно-рецессивно (описаны семьи с аутосомно-доминантным наследованием), гипербилирубинемия не достигает столь высоких цифр (менее 340 мкмоль/л). Однако в неонатальном периоде возможно развитие ядерной желтухи. Отмечается положительный эффект при применении фенобарбитала.
|
Синдром Жильбера - наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцитов и нерезким снижением активности глюкуронилтрансферазы печени. Частота этого синдрома в популяции варьирует от 2 до 6%. Обычно желтуха у таких детей выражена умеренно (80-120 мкмоль/л), случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние нарушается мало. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни или в любом возрасте до 10 лет, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 недель. Диагноз подтверждается длительно сохраняющейся желтухой за счет неконъюгированной гипербилирубинемии.
Желтуха, связанная с повышением в сыворотке крови концентрации неконъюгированного билирубина из-за увеличения реабсорбции билирубина в кишечнике, может наблюдаться при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости.