- Кошечкин Ф.А. Туберкулез / Ф.А. Кошечкин, З.А. Иванова – М.: Мир и образование, 2007. – 304с.
- Зав К.П. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом / К.П. Зав – Киев.: Книга плюс, 2010. -296с.
- Смирнова В.С. Иммунодефицитное состояние / В.С. Смирнова, И.С. Фрейдлин – СПб.: Фолиант, 2011. – 324с.
- М.И. Перельман, В.А. Корякин, И.В. Богадельникова. Фтизиатрия. ОАО «Издательство «Медицина», 2004;
- Как меняется иммунитет при туберкулезе? [Электронный ресурс], https://www.genon.ru/GetAnswer.aspx?qid=38efa6d9-4b4b-498d-a510
- Иммунитет при туберкулезе [Электронный ресурс], https://www.eurolab.ua/encyclopedia/323/48747/
- Туберкулез и профилактика болезни [Электронный ресурс], https://kupitmedvedku.ru/tuberkulez-i-profilaktika-bolezni.html
- Медицинский портал [Электронный ресурс], https://www.eurolab.ua/encyclopedia/323/48747/
В защите от туберкулеза немаловажная роль, прежде всего, принадлежит естественной резистентности организма, которая обеспечивается самыми различными клеточными и гуморальными факторами, физикохимическими особенностями тканей, гиперплазией стромы и клетками лимфоидных органов, лейкоцитарной и макрофагальной реакциями, генетической устойчивостью [20, 27]. При проникновении микобактерий туберкулеза (МБТ) в организм главными фагоцитирующими клетками являются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты и макрофаги. Нейтрофилы, обладая большим набором бактериостатических, бактерицидных веществ и ферментов, оказывают переваривающее действие на микроорганизмы [17]. Часть МБТ погибает, но многие из них избегают действия нейтрофилов, тем не менее, рядом авторов признается значительная роль нейтрофилов в развитии протективного иммунитета при туберкулезе [18, 21]. При взаимодействии с МБТ, нейтрофилы выделяют IL8, становясь эффекторными клетками, и стимулируют выработку макрофагами воспалительного протеина 1-α [21, 25]. Вслед за этим значительно возрастает активность мононуклеарных фагоцитов, осуществляющих фагоцитоз, процессинг и презентацию ими антигена, а также происходит каскад цитокиновой продукции [14]. Распознавание МБТ макрофагами осуществляется различными их рецепторами, в частности CD14 и рецепторами для C-3 компонента комплемента [13]. В процессах распознавания, кроме макрофагов, одновременно участвуют различные лейкоциты и дендритические клетки [22, 26]. Они экспрессируют, так называемые, Toll-подобные рецепторы – паттерн-распознающие рецепторы (сигнальные рецепторы (TLR), позволяющие определять различные структурные компоненты патогенов. При туберкулезной инфекции TLR-2 и TLR-4, в частности, могут распознавать гликолипиды и липопротеины МБТ [30]. В отличие от других, дендритные клетки содержат на своей поверхности лектиновые рецепторы С-типа (кальций-зависимые), являющиеся главными для прикрепления и проникновения внутрь вирулентных МБТ [19]. При этом в цитоплазме этих клеток микобактерии не размножаются, но, оставаясь живыми, выделяют продукты своего обмена. Дендритные клетки, мигрируя по организму, становятся мощными антигенпрезентирующими клетками, оказывая значительное влияние на взаимоотношение Th1/Th2 клеток [23]. Оптимально высокий уровень сопротивляемости к МБТ развивается лишь при кооперативном взаимодействии Т-лимфоцитов с макрофагами [23]. Протекция обеспечивается всеми субпопуляциями Т-клеток [29], когда происходит ингибиция роста высвободившихся из макрофагов МБТ. Сенсибилизированные Т-клетки выделяют медиаторы – лимфокины, которые активируют фагоциты, повышая их ферментативную и общую бактерицидную активность [15, 28]. При столкновении с макрофагом, инфицированным МБТ, CD8 Т-клетки продуцируют цитокины TNF-α и TNF-γ для стимуляции фагоцитов, способных уничтожать внутриклеточные бактерии через продукцию NO соединений или другие механизмы [10], кроме того CD8 могут действовать как цитотоксические лимфоциты, лизирующие инфицированные макрофаги [11]. Исследования показателей клеточного иммунитета и генетических маркеров выявили, что течение туберкулезной инфекции ассоциировано с синдромом иммунной недостаточности. По одним данным, иммунный статус больных туберкулезом отличается выраженной депрессией клеточного звена иммунитета со снижением общего уровня лимфоцитов, Т- лимфоцитов, а также имеет место значительное угнетение их функциональной активности [9, 12, 16]. В других исследованиях отмечается, что количество клеток, несущих маркеры CD3, CD4, CD8 мало отличается от нормы при ограниченном поражении легочной ткани и наблюдается выраженное их снижение при распространенных легочных процессах [14]. Некоторые исследователи указывают на появление дисбаланса между регуляторными субпопуляциями Т-лимфоцитов CD4/CD8 [5]. Другими авторами установлено, что у большинства больных туберкулезом имеется снижение HLA-DR клеток и разноплановые изменения уровня клеток, несущих маркеры CD25 [8, 9]. Первичное взаимодействие между МБТ и макрофагами инициирует базисный для туберкулеза процесс – воспаление гранулематозного типа [6, 22, 25]. Этот тип реакции служит не только рычагом саногенеза, но и механизмом повреждения тканей [7, 9]. В образовавшихся гранулемах микобактерии локализуются внутриклеточно, становясь недоступными для действия протеолитических ферментов. Поэтому иммунитет (при сохранении в организме МБТ) называется нестерильным. Сама гранулема состоит из трансформированных в эпителиоидные клетки макрофагов и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса. Фагоцитоз у таких клеток снижен. В гранулеме имеется также значительное количество других макрофагов, участвующих в фагоцитозе и выполняющих аффекторную и эффекторную функции [24, 30]. В развитой гранулеме преобладают Т-лимфоциты, главным образом CD4+ и CD8+, вырабатывающие различные цитокины и вещества (перфорин, гранулизин) с бактериолитическими и цитотоксическими свойствами. Единичные МБТ могут «прорываться» из гранулемы и тем самым поддерживать сенсибилизацию Т-лимфоцитов и реакцию ГЧЗТ в организме, обеспечивая определенную эффективность защитных иммунных реакций [24]. Большая роль в этих процессах по-прежнему принадлежит макрофагам. Вступая во взаимодействие с возбудителем туберкулеза, фагоциты становятся все более «иммунокомпетентными» и, приобретая высокие бактерицидные свойства, лизируют определенное количество патогенов [6, 24]. Инфицированный микобактериями человек иногда сохраняет их в организме всю жизнь, что создает основу для развития иммунологической памяти. При этом, существование Т-клеток памяти нередко обеспечивает сохранение иммунитета и без присутствия микобактерий [2, 22].. Неоднозначная роль в поддержании противотуберкулезного иммунитета принадлежит антителообразованию, которое при любой инфекции связано с активацией В-лимфоцитов медиаторами макрофагов. Считается, что гуморальный иммунитет при туберкулезе имеет определенное, но не решающее значение. Это связано с преимущественно внутриклеточным пребыванием МБТ и «уходом» из-под влияния гуморального (антительного) иммунитета [9]. Известно, что туберкулезный процесс сопровождается в первую очередь синтезом иммуноглобулинов IgG1, IgG2, IgG3 и только потом IgM и IgA [3]. Некоторыми авторами выявлено, что повышенное содержание общего сывороточного IgЕ при туберкулезе коррелирует с тяжестью заболевания и эффективностью терапии [1]. Т.Е. Тюлькова (2004) считает, что диагностическими критериями неблагоприятного течения и исхода ТОД следует считать совокупность лабораторных иммунологических показателей: снижение концентрации TNF-α до нормальных значений или «нулевой отметки», снижение синтеза γ-INF, увеличение содержания IL-4 и общего проаллергического Ig E [15]. В целом же, при туберкулезной инфекции наблюдаются разноплановые сдвиги синтеза и перераспределения количественного соотношения иммуноглобулинов, связанные с обширностью процесса и тяжестью симптомов туберкулезной интоксикации [8]. Специфические антитела взаимодействуют с целым рядом компонентов микобактерий туберкулеза [2, 22, 25]. Антитела, взаимодействуя с антигенами МБТ, образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), способствуя их нейтрализации [13]. В то же время ЦИК, в случае длительного персистирования в организме могут выступать в качестве патогенетического фактора, вызывающего усиление воспаления и повреждение тканей [13]. Увеличение уровня ЦИК приводит к активации системы комплемента, компоненты которого выявлены на иммунных комплексах. Система комплемента включает более 20 функционально связанных между собой белков, действие которых осуществляется в виде каскадных реакций. Классический путь активации комплемента – участие в образовании комплексов антиген-антитело, а альтернативный – непосредственное взаимодействие с МБТ с повреждением их липидного слоя мембраны и лизисом. Если имеется дефицит С3 и С5 компонентов, как это наблюдается у детей раннего возраста, то это может быть причиной снижения их резистентности к заболеванию. Система комплемента, в целом, является эффекторным звеном гуморального иммунитета и имеет принципиальное значение в элиминации растворимых антигенов и ЦИК, а также инициации воспаления. Помимо того его компоненты выступают в качестве хемотаксических факторов, привлекающих в очаг инфекции фагоциты [13]. Одним из маркеров функционального состояния иммунокомпетентных клеток является цитокиновый спектр [8, 16]. Туберкулез в настоящее время относят к интерлейкинзависимым иммунодефицитам с выраженными изменениями в цитокиновой сети и количественным дисбалансом регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Формирование высокого протективного иммунитета при туберкулезе связывают с ответом Th-1, которые продуцируют IFN-γ, а низкую сопротивляемость к инфекции – с активностью Th-2, которые секретируют IL-4. Среди Т-цитокинов на главную роль, как отмечают некоторые авторы, претендует γ-INF, стимулирующий макрофаги и потенцирующий гибель внутримакрофагальных бактерий. Также γ-INF усиливает презентацию антигена, ведущую к накоплению CD4 Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов, способных участвовать в киллинге микобактерий [4, 15]. Отмечено, что МБТ снижают чувствительность макрофагов к γ-INF, ослабляют HLA-представление антигенов и пролиферацию Т-лимфоцитов [9], что отражается на характере и силе иммунного ответа. Л.И. Мордовская, М.А. Владимирский, В.А. Аксенова (2011) установили, что уровень индукции ИНФ-γ в образцах цельной крови больных туберкулезом в присутствии антигенов МБТ находится в обратной зависимости от распространенности и тяжести туберкулезного процесса. Восстановление уровня индукции ИНФ-γ у больных в процессе лечения коррелирует с положительной клинической динамикой [10]. Клетки крови больных туберкулезом активно вырабатывают IL-2, который оказывает активирующее влияние на Т-лимфоциты, предохраняет активированные клетки от апоптоза, усиливает выработку γ-INF и служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Супрессия продукции IL-2 и повышение продукции IL-1 и IL-6 выявлены при распространенных легочных процессах с выраженными симптомами туберкулезной интоксикации [8]. У детей, больных туберкулезом органов дыхания, имеет место одновременное высокое содержание γ-INF, запускающего иммунный ответ по клеточному пути и противовоспалительного цитокина IL-4, характеризующего активацию гуморального пути и обусловливающего осложненное течение специфического процесса [15]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что в развитии противотуберкулезного иммунитета принимают участие самые различные специфические и неспецифические факторы защиты организма. Исследование состояния системы иммунитета при туберкулезе является особенно актуальным так как он относится к числу заболеваний, течение и исход которых в значительной степени определяется иммунным статусом больных. Многие авторы указывают на то, что исследование иммунологических показателей при туберкулезе имеет большое значение для решения вопроса о тактике лечения и выбора на правления воздействия [8, 9, 14, 15, 18]. В итоге информационного поиска мы пришли к заключению, что в доступной нам литературе недостаточно сведений о характере иммунологических нарушений при туберкулезе у детей раннего возраста, что обусловливает актуальность их изучения.
Литература
1. Авдеенко В.Г., Космиади Г.А., Баенский А.В. и др. Противотуберкулезные IgЕ-антитела. (II часть). Исследование концентрации при различных формах туберкулеза // Проблемы туберкулеза. – 2002. – № 3. – С. 45–48. 2. Блум Б.Р. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль / пер. с англ. – М.: Медицина, 2002. – 696 с. 3. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. – М., 2000. – С. 18–21. 4. Гинда С., Ботнару В., Попа М. и др. Характеристика ТН-1 и ТН-2 типа иммунного ответа у больных туберкулезом легких с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 4. – С. 103–104. 5. Елуфимова В.Ф., Митинская Л.А., Юхименко И.В. [и др.] Показатели иммунитета у детей, перенесших внутригрудной туберкулез // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 2. – С. 23–25. 6. Ерохин В.В., Земскова З.С. Современные представления о туберкулезном воспалении // Проблемы туберкулеза. – 2003. – № 3. – С. 11–21. 7. Казак Т.И. Морфологические различия очагов туберкулезного воспаления, отражающие иммунную реактивность организма // Проблемы туберкулеза. – 2003. – № 3. – С. 36–40. 8. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких // Медицинская иммунология. – 2001, Т. 3. – № 1. – С. 61–68. 9. Маянский А.Н. Туберкулез: микробиологические и иммунопатогенетические аспекты // Иммунология. – 2001. – № 2. – С. 53–63. 10. Мордовская Л.И., Владимирский М.А., Аксенова В.А. Индукция интерферона-гамма антителами микобактерий туберкулеза в образцах цельной крови при туберкулезе легких у подростков // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всероссийской науч. – практ. конф. – СПб., 2011. – С. 361–362. 11. Пичугин А.В., Апт А.С. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. – 2005. – № 12. – С. 3–7. 12. Платонова И.Л., Ткач Е.А., Сахелашвили М.И. и др. Показатели специфической реактивности у больных с рецидивом туберкулеза легких // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 5. – С. 110–112. 13. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология / пер. с англ. – М.: Мир, 2000. – 592 с. 14. Талаев В.Ю., Зайченко И.Е., Бабайкина О.Н. и др. Содержание центральных и эффекторных клеток памяти и функциональные свойства Т-лимфоцитов новорожденных и взрослых при различных способах активации «in vitro» // Иммунология. – 2005. – Т. 26. – № 5. – С. 267–274. 15. Тюлькова Т.Е. Клинико-иммунологическая характеристика детей групп риска по развитию локального туберкулеза: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Тюмень, 2004. – 22 с. 16. Хасанова Р.Р., Воронкова О.В., Уразова О.И. и др. Цитокин-продуцирующая активность мононуклеарных лимфоцитов крови при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 5. – С. 209–210. 17. Швыдченко И.Н., Нестерова И.В., Синельникова Е.Ю. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов // Иммунология. – 2005. – № 1. – С. 31–34. 18. Brandau S., Sutmann H. Role of Granulocytes Following Intravesical BCG Profilaxis // Eur. Urol. – 2007. – Vol. 51. – P. 1589–1599. 19. Brown G.D. Lectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor // Nature Rev. Immunol. – 2006. – Vol. 6. – P. 33–43. 20. DelbridgeL.M., O'Riordan M.X.Innate recognition of intracellular bacteria // Curr. Opin. Immunol. – 2007. – Vol. 19. – № 1. – P. 10–16. 21. Eruslanov E.B., Lyadova I.V., Kondratieva Т.К., et al. Neutrophil responses to Mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice // Infect. Immunol. – 2005. – Vol. 73. – P. 1744–1753. 22. Flynn J.A.L., Chan J.Immunology of tuberculosis// Annu. Rev. Immunol. – 2001. – Vol. 19. – P. 93–129. 23. Gerold G., Zychlinsky A.L., de Diego J. What role of Toll-like receptors in bacterial infection // Semin. Immunol. – 2007. – Vol. 19, № 1. – P. 41–47. 24. Hogan L.H., Heninger E., Eisner R.A. et al. Requirements for CD4+ T cell levels in acute Mycobacterium bovis strain bacille Calmette Guerin (BCG) -inducede granuloma differ for optimal mycobacterial control versus granuloma formation // Int. Immunol. – 2007. – Vol. 19, № 5. – P. 627–633. 25. Houben E.N., Nguyen L., Pieters J. Interaction of pathogenic mycobacteria with the host immune system // Curr. Opin. Microbiol. – 2006. – Vol. 9, № l. – P. 76–85. 26. Jo E.K., Yang C.S., Choi C.H., et al. Intracellular signaling cascades regulating innate immune responses to mycobacteria: branching out from Toll-like receptors // Cell. Microbiol. – 2007. – Vol. 9, № 5. – P. 1087–1098. 27. Majorov K.B., Eruslanov E.B., Rubakova E.I., et al. Analysis of cellular phenotypes that mediate genetic resistance to tuberculosis using a radiation bone marrow chimera approach // Infect. Immunol. – 2005. – Vol. 73. – P. 6174–6178. 28. Nagler-Anderson C., Bhan A.K., Podolsky D.K., et al. Control freaks: immune regulatory cells // Nature Immunol. – 2004. – Vol. 5, № 2. – P. 119–122.