Болезнь Паркиносна
Данное нейродегенеративное заболевание обязано своим названием английскому врачу Джеймсу Паркинсону, который в 1817 году опубликовал свой труд, носящий название «Эссе о дрожательном параличе». Но только в 1877 французский невролог Жан-Марте́ Шарко́ более подробно описал клинические проявления заболевания и предложил называть его болезнью Паркинсона.
БП наиболее изученное заболевание экстрапирамидной системы и одна из самых частых форм первичных хронических нейродегенеративных заболеваний, и является вторым по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера (БА).
По этиопатогенетическим признакам и проявлениям все случаи паркинсонизма могут быть классифицированы следующим образом:
- первичный паркинсонизм (идиопатический, болезнь Паркинсона) - хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, вызванное прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов черной субстанции, среднего мозга и других отделов ЦНС, которые используют в качестве нейромедиатора дофамин. Он является генетически обусловленной формой паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм;
- вторичный паркинсонизм - это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (ряд самостоятельных заболеваний и поражений ЦНС: атеросклероза, инсульт, энцефалит, интоксикации, включая лекарственные интоксикации и повреждения).
Этиология
Несмотря на большое число исследований, направленных на поиск основного фактора развития БП, этиология данного заболевания до настоящего времени окончательно неясна. Предполагается участие генетических факторов, влияние внешней среды и процессов старения.
Старение
Исследования показывают, что у человека с возрастом происходит естественная убыль дофаминергических нейронов и их окончаний. Этот феномен в сочетании с действием генетических и внешних факторов может объяснить повышение заболеваемости БП с возрастом.
Токсины и другие вещества
Различные химические вещества могут "запускать" патологический процесс в нейронах головного мозга и вызывать проявления паркинсонизма. Токсические факторы окружающей среды способны провоцировать конформационные изменения молекулы aльфа-синуклеина и ускорять темп формирования aльфа-синуклеиновых фибрилл. Причиной ювенильного паркинсонизма, не связанной с генетическими нарушениями, является накопление в нейронах дофаминергических нервных структур нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), который встречается в некоторых видах наркотиков, например, в кустарно приготовленном героине. Данный нейротоксин в короткие сроки вызывает гибель дофаминергических нейронов и, тем самым, провоцирует развитие паркинсонизма. Опыты на животных показали, что введение нейротоксина вызывало клиническую картину, сходную с проявлениями паркинсонизма у людей.
Наследственность
В настоящее время идентифицировано более 15 генов наследственных форм первичного паркинсонизма. Наиболее изученными и имеющими ведущее значение являются 6 генетических вариантов:
1. PARK1 (a-синуклеин). Белок альфа-синуклеин играет важную роль в синаптическом везикулярном транспорте и хранении нейротрансмиттеров. Мутации в гене a-синуклеина приводят к изменению структуры белка, его накоплению в нейроне и агрегации с образованием телец Леви. В настоящее время a-синуклеин рассматривается в качестве ключевого молекулярного маркера патологии нейронов и модуляции процессов нейродегенерации паркинсонического типа.
2. PARK2 (паркин). Мутации в гене паркина являются частой причиной раннего, в том числе ювенильного, паркинсонизма. Паркин представляет собой убиквитин-протеинлигазу типа Е3, функция которой заключается в доставке аномально конформированных белков в протеасомный комплекс для последующего расщепления, а значит при мутации эта функция нарушается. Аналогичную функцию выполняют белки-шапероны (выявляют патологические изменения внутриклеточных белков и транспортируют их к мембранным лизосомам). Соответственно, недостаток также приводит к нарушению функции.
3. PARK6 (PINK 1). Белок PINK 1 является митохондриальной протеинкиназой и играет важную роль в митохондриальном биогенезе.
4. PARK7 (DJ-1). Белок DJ-1 играет важную роль в поддержании целостности и выживаемости дофаминергических нейронов.
5. PARK8 (LRRK2). Ген LRRK2 имеет большое значение в развитии спорадических случаев первичного паркинсонизма: от типичной поздней БП с тельцами Леви до атипичных вариантов синуклеин- и тау-патологии.
6. Ген GBA. Кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу. Мутации в указанном гене могут сопровождаться развитием различных вариантов синуклеинопатий – классической БП и деменции с тельцами Леви.
Патогенез
В норме аминокислотные цепи клеточных белков мозга для выполнения своих конкретных и незаменимых функций приобретают определенную пространственную конфигурацию (конформацию). Нарушение процесса сворачивания аминокислотной цепи приводит к формированию гидрофобных неактивных форм белковой молекулы, склонных к агрегации, что будет являться морфологическим субстратом гибели нейронов. Прежде чем начнется процесс прогрессирующего разрушения и гибели нейронов чёрной субстанции и других отделов центральной нервной системы, в них образуются эозинофильные цитоплазматические включения, называемые тельцами Леви, образование которых связано с накоплением и агрегацией белка альфа-синуклеина. Чрезмерное накопление нерастворимых агрегатов альфа-синуклеина нарушает функцию клеток и в конечном итоге приводит к их гибели. Гибель клеток предположительно происходит вследствие активации генетически запрограммированного механизма (апоптоз).
Помимо дофаминергических нейронов черной субстанции, при БП дегенерации подвергаются и другие группы нейронов, в том числе нейроны дорсального ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, холинергические нейроны ядра Мейнерта, а также нейроны коры больших полушарий и некоторые вегетативные сплетения. В силу этого, помимо дефицита дофамина, возникает дисфункция серотонинергических(депрессия), норадренергических(постуральные, вегетативные нарушения, забывчивость и т.д.) и холинергических систем(когнитивные нарушения, галлюцинации).
С поражением экстранигральных структур связаны немоторные проявления болезни(например, нарушение обоняния при БП как первое проявление болезни).
Немецкий ученый Хейко Браак в 2002 году предложил гипотезу о стадийности распространения патологического процесса с постепенным вовлечением образований ствола, лимбической системы и коры гипотезой. В своей работе он выделил 6 стадий развития патологического процесса при БП.
1.Первая стадия характеризуется поражением обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра и поражением моторного ядра блуждающего нерва. Клинически может проявиться нарушением обоняния и начинающейся дисфункцией желудочно-кишечного тракта.
2.Вторая стадия характеризуется дальнейшим нарастанием дегенеративного процесса и вовлечением ядер ствола мозга, контролирующих аффективные, вегетативные функции, цикл сна и бодрствования, и обычно проявляется расстройством сна, эмоциональными расстройствами и болевыми ощущениями.
Классические моторные симптомы БП появляются только на 3-й и 4-й стадиях, когда дегенеративный процесс распространяется на черную субстанцию.
3.В третьей стадии происходит вовлечение черной субстанции, но еще не происходит снижения численности нейронов, достаточной для проявления моторных дисфункций. Клинически происходит нарушение сна и психические расстройства: депрессия, аффективные расстройства.
4.Четвертая стадия проявляется снижением количества нейронов в черной субстанции, которая приводит к классическим моторным проявлениям БП. Помимо этого, вовлекаются в процесс дегенерации переднемедиальные отделы височной доли и область гиппокампа, которые связаны с префронтальной зоны коры, что ведет к ослаблению памяти, утраты личностной инициативы
5.В пятой и шестой стадиях продолжается процесс гибели нейронов черной субстанции. Тельца Леви появляются в лимбических структурах и коре головного мозга, что приводит к развитию когнитивных, поведенческих и психотических расстройств, нарастанию двигательных расстройств и появлении флюктуации.
При БП выявляется повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активируется оксидативный стресс, изменяется экспрессия ряда поверхностных молекул, в частности рецепторов к цитокинам; именно такие признаки отмечаются в образцах тканей, полученных из очагов нейродегенерации при БП.
В 2007 г. Hawkes & Braak предложили гипотезу «двойного удара», основанную на первично инфекционном генезе БП, предполагая проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями:
- назальным – с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами
- гастроинтестинальным, формирующимся в результате сглатывания назального секрета и пенетрацией в Мейснеровское сплетение и структуры блуждающего нерва с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга. Нейродегенеративый процесс, согласно этой гипотезе, начинается в нейронах обонятельных луковиц и преганглионарных парасимпатических нейронов заднего ядра блуждающего нерва. Эта концепция позволяет объяснить их вовлечение в большинстве случаев БП.
Период до поражения черной субстанции может быть достаточно длительным (до 10 лет), но он уже будет характеризоваться немоторными проявлениями БП: нарушением обоняния, сна, депрессией, дисфункцией ЖКТ, нарушением цветовосприятия.
В обонятельной луковице и гиппокампе на протяжении всей жизни происходит процесс рождения новых клеток мозга, которые мигрируют по определенным путям в другие области мозга, давая начало новым нейронам и клеткам глии. Нарушение этих процессов в результате дофаминового дефицита, возможно, и замыкает патологический круг, давая нам маркеры в виде отложения агрегатов аномально конформированных белков в структурах мозга, обусловленное, в свою очередь, наличием мутаций в генах, кодирующих синтез белка альфа-синуклеина, а также белки убиквитин-протеасомного комплекса, обеспечивающие деградацию аномально синтезированного альфа-синуклеина (PARK 1-4, PINK 1, LRRK 1-2 и др.).
Проявления первичного паркинсонизма:
Постоянное дрожание (тремор) верхних конечностей. Также характерно снижение общей двигательной активности, замедленность движений (брадикинезия), повышение мышечного тонуса, ригидность и гипокинезия, нарушения походки и позы. Заболевание неуклонно прогрессирует и в исходе больной может быть полностью обездвижен и не может самостоятельно встать с кровати. Кроме того, достаточно часто на заключительных стадиях болезни у пациентов развиваются нарастающее снижение памяти и деменция, что делает их совершенно беспомощными.
Патогенетические принципы терапии паркинсонизма
Основным патогенетически обоснованным методом лечения паркинсонизма является применение средств, позволяющих восполнить недостаток дофамина в структурах ЦНС.
Препараты, обеспечивающие решение этой задачи, можно условно разделить на несколько групп:
- средства, увеличивающие синтез дофамина в структурах ЦНС;
- препараты, препятствующие разрушению L-ДОПА;
- препараты, препятствующие разрушению дофамина, т.е. ингибиторы моноаминоксидазы;
- препараты, имитирующие воздействие дофамина на рецепторный аппарат - агонисты дофамина;
- средства, усиливающие действие дофамина - ингибиторы обратного нейронального захвата дофамина.
Достаточно действенным средством, устраняющим некоторые клинические проявления паркинсонизма, например, тремор, являются центральные холиноблокаторы (циклодол, норакин).
Имеются и хирургические методы лечения паркинсонизма. К ним относятся методы хирургической деструкции определенных структур ЦНС. В настоящее время к нейродеструктивным операциям прибегают редко, имея в виду возможные негативные последствия таких операций.
Метод электрической стимуляции определенных подкорковых структур ЦНС.
Список литературы.
Ахметжанов В.К., Шашкин Ч.С., Джамантаева Б.Д. Болезнь Паркинсона. Патофизиология экстрапирамидной системы. Современные представления о причинах возникновения и патогенезе паркинсонизма // Журнал «Нейрохирургия и неврология Казахстана». - 2016. - №2. – С. 44 – 50.
Гапонов Д.О., Пригодина Е.В., Грудина Т.В., Доросевич А.Е. Современный взгляд на патогенетические механизмы прогрессирования болезни Паркинсона // РМЖ. - 2018. - №12(I). - С. 66-72.
Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2015. - №20(4). – С. 4 – 13.
Курушина О. В., Барулин А. Е., Радюк М. А. Болезнь Паркинсона: современные взгляды на этиологию, патогенез, диагностику и лечение // Лекарственный вестник. – 2014. - №54(2). Т.8 – С. 3 – 8.