Клинико-лабораторные синдромы.

Эпидемиология.

 

До 18% населения планеты болеют гепатитами. Каждый пятый из них страдает алкогольным гепатитом.

Хронические носители НBV - 300-350 млн., у половины из них заболевание переходит в хроническую форму. 90% хронических носителей HBV - лица 15-30 лет. Распространенность: Западная Европа и США- 0,2-1%, Африка, страны Дальнего Востока- 8-15%, Россия - 7%.

Хронические носители НСV – 150-250 млн. Распространенность: 0,5-2% (в Заире, некоторых областях Японии 6-16% населения). 40% носителей HСV инфицируются при внутривенном введении наркотиков. Больные гепатитом С в половине случаев страдают хронической формой, а вирусный гепатит D переходит в хронический в 90% случаев.

Этиология.

По этиологии выделяют:

1) хронический вирус­ный - воспаление печени вирусной этиологии, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 месяцев с момента возникновения и/или первоначального выявления болезни, вы­званный вирусами гепатитов В (± вирус D -дельта), С и D, Е, G, F?, или другими вируса­ми чаще у иммуносупрессированных лиц (вирусы геморрагической лихорадки, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эбштейн-Барра, парамиксовирус, аденовирус).

 

2) токсический

А. алкогольный гепатит. Гепатотоксическая доза алкоголя 40-80 г абсолютного этанола в сутки: или - 100-200 мл водки, или400-800 мл сухого вина,или - 800-1600 мл пива.У женщин в сравнении с мужчинами АБП развивается при употреблении меньших количеств алкоголя.

Б. лекарственный. Все лекарственные средства по воздействию на клетки печени подразделяются на:

а) истинные гепатотоксичные препараты: салицилаты в дозе более 2 г, альфаметилдофа, тетрациклины;

б) препараты, вызывающие холестаз: туберкулостатики, оральные контрацептивы, анаболические стероиды, аминазин и др. транквилизаторы;

в) препараты, вызывающие идиосинкрозию –могут быть любые препараты.

С. гепатит от воздействия химических соединений (СС1₄, другие хлорированные углеводы, тринитротолуол, медь, желтый фосфор, инсектициды, фунгициды, бензолы, фенолы, отравление грибами рода Amanila токсин Bacillus cereus)

3) аутоиммунный гепа­тит (типы I, II и III).

4) реактивный (на фоне других заболеваний);

5) При наследст­венных нарушениях обмена веществ (может развиваться, например, при болез­ни Вильсона, наследственном гемохроматозе, дефиците альфа1-антитрипсина)

6) Вторичный билиарный – возникает при нарушении оттока желчи.

7) Идиопатический. Диагноз идиопатического гепатита ставят во всех слу­чаях гепатита, когда исключены вирусная этиология, на­следственные заболевания, нарушения метаболизма и дей­ствие гепатотоксичных веществ. Причина этих гепатитов нередко так и ос­тается невыясненной; по-видимому, многие из них имеют аутоиммунную природу.

Патогенез.

Патогенез зависит от этиологического фактора, вызвавшего гепатит.

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Пути передачи вирусов гепатита- парентеральный, половой, вертикальный.

Ни один из вирусов гепатита в обычных условиях, не оказывает прямого повреждающего действия на гепатоциты. Отсутствие функциональных и морфологических на­рушений в печени у носителей вируса гепатита В — признак того, что прямого цитопатического действия вируса нет. Повреждение печени опосредованно им­мунными механизмами.

В норме под влиянием различных факторов происходит дистрофия гепатоцитов, изменяется их АГ состав. Активация Т-хелперов приводит к выработке В-лимфоцитами АТ. Эти антитела уничтожают гепатоциты. Одновременно активируются Т-супрессоры, подавляющие выработку АТ.

При внедрении вируса в клетку меняется АГ состав её мембраны. Против вируса и изменённой мембраны вырабатываются АТ. Заражённые гепатоциты уничтожаются вместе с вирусом.

При наличии врождённого или приобретённого иммунодефицита антител вырабатывается меньше, заражается вирусом большее количество гепатоцитов, уничтожаются они не полностью. ДНК вируса встраивается в геном гепатоцита и персистирует. Под влиянием различных факторов ДНК вируса активируется, синтезируются чужеродные белки – АГ. Процесс повторяется. Возникает обострение.

Патогенность вируса играет важную роль:

· Так, вирусы отдельных штаммов чаще вызывают молниеносный или хронический активный гепатит.

· При смешанной ин­фекции, вызванной вирусами гепатитов В и D, течение ге­патита более тяжелое; гибель клетки происходит без участия каких-либо иммун­ных механизмов.

· Иногда после трансплантации печени по поводу терминальной стадии хронического гепатита В быстро развивается тяжелое пораже­ние печени, гистологическая картина которого получила на­звание фиброзирующий холестатический гепатит; на фоне мощной иммуносупрессивной терапии, необходимой для профилактики от­торжения трансплантата, вирус гепатита В может напрямую повреждать действие на гепатоциты.

Морфологически для всех вирусных гепатитов характерны диффузная ин­фильтрация печеночных долек малыми лимфоцитами, ино­гда с примесью плазматических клеток и эозинофилов, де­генерация, баллонная дистрофия и некроз гепатоцитов. Для гепатитов С и D кроме того характерна жировая дистрофия гепатоцитов. Для гепатита Е характерен выраженный холестаз.

Алкогольный гепатит.

Окисление этанола происходит в 2 стадии – I -до ацетальдегида, II- до уксусной кислоты. В окислении участвуют: алкогольдегидрогеназа, каталазная система и микросомальная система.

В печени возникает жировая и баллонная дистрофия, некроз гепатоцитов и в итоге ин­фильтрация печени нейтрофилами и лимфоцитами:

ü Коллагеногенез и усиленный синтез жирных кислот в печени стимулируется большим количеством лактата, образующегося при окислении алкоголя.

ü Гипоксия гепатоцитов, находящихся вокруг центральных вен, возникает из-за того, что употребление большого количества алкоголя значительно увеличивает потребность печени в кислороде.

ü Гепатомегалия развивается вследствие увеличеня клеток в объёме, поскольку у них в эндоплазматическом ретикулюме увеличивается количество микросом. В результате этого процесса возникает временная толерантность человека к высоким дозам алкоголя.

ü Нарушаетсясинтез белка в печени. Так как во-первых, при утилизации большого количества алкоголя образуется большое количество ацетальдегида; во-вторых, имеется гипоксия гепатоцитов.

ü Тельца Меллори образуются при денатурации белка в клетках печени. Послед­ние представляют собой перинуклеарные эозинофильные включения. Тельца Меллори — характер­ный, но не патогномоничный признак алкогольного гепа­тита: их обнаруживают также при ожирении, еюноилеоанастомозе, декомпенсированном сахарном диабете, болезни Вильсона.

ü Иммунокомпетентную гибель гепатоцитов вызывают антитела, которые вырабатываются к тельцам Меллори.

Основные виды алкогольного поражения печени:

1) жировая дистрофия печени. При этом печень увеличена, плотная, желтоватая, с жирным блеском. Гепатоциты переполнены крупными каплями жира, оттесняющими ядро к мембране. Накопление жира в печени связано с нарушением окисле­ния жирных кислот, усилением их захвата и этерификации с образованием триглицеридов и снижением синтеза и секре­ции липопротеидов. Жировая дистрофия печени развивается у большинства злоупотребляющих алкоголем. Она обратима при отказе от алкоголя и далеко не всегда приводит к алкогольному гепа­титу или циррозу печени.

2) Алкогольный гепатит считают основным предшественником цирроза печени: вос­палительная инфильтрация паренхимы и некроз гепатоцитов при нем сменяются фиброзом, который приводит к на­рушению строения печеночной дольки.

3) Алкогольный цирроз печени начинается с появления перивенулярного фиброза.

Они могут встречаться изо­лированно, но гораздо чаще выступают как стадии одного процесса. Как правило, у одного больного обнаруживают признаки всех трех видов поражения.

 

ХРОНИЧЕСКИЙ АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Развитие хронического ауто­иммунного гепатита (прежние назва­ния — аутоиммунный хронический активный гепатит, люпоидный гепатит) связано с нарушением клеточного им­мунитета, приводящим к разрушению гепатоцитов.

В патогенезе имеют значение:

ü наследственная предрасполо­женность к аутоиммунным заболеваниям,

ü экзогенные факто­ры, избирательно поражающие печень (различные химические вещества или вирусы - после острого вирус­ного гепатита А или В).

Аутоиммунную природу болезни подтверждают:

1) наличие аутоантител (антинуклеарных, антитиреоидных, к гладким мышцам и другим аутоантигенам);

2) преобладание в воспалительном инфильт­рате иммунокомпетентных лимфоцитов CD8 и плазматических клеток;

3) высокая рас­пространенность у больных и их родственников других ау­тоиммунных заболеваний (например, хронического лимфоцитарного тиреоидита, ревматоидного артрита, аутоиммун­ной гемолитической анемии, неспецифического язвенного колита, хронического гломерулонефрита, инсулинозависи-мого сахарного диабета, синдрома Шегрена);

4) обнаруже­ние у больных гаплотипов HLA, связанных с аутоиммунны­ми заболеваниями;

5) эффективность глюкокортикоидов и иммунодепрессантов.

Клеточный иммунитет играет важную роль в патогенезе:

· Гепатоциты могут раз­рушаться под действием лимфоцитов, сенсибилизирован­ных к белкам их мембраны.

· Наблюдается высокая активность цитотоксических Т-лимфоцитов при сниженной активности Т-супрессоров.

Гибель гепатоцитов увеличивает количество аутоантигенного материала. Иммунная система активируется и всё происходит вновь. При значительном повреждении печени страдает дезинтоксикационная функция - т.о. большое количество чужеродного антигенного материала поступает в циркуляцию. Нарушение белковосинтетической функции приводит к синтезу парапротеинов, которые тоже обладают антигенными свойствами. При их соединении с антигенами образуются ЦИК, способные оседать в разных органах и тканях. Описаны антинуклеарные антитела, антитела к гладким мышцам (а именно к актину), микросомальным ан­тигенам печени и почек, растворимому печеноч­ному антигену, а также к рецепторам асиалогликопротеидов («печеночному пектину») и другим мембранным белкам ге­патоцитов.

Морфологически для хронического аутоиммунного гепатита характерны некроз гепатоцитов, воспале­ние и фиброз печеночной паренхимы с постепенным разви­тием цирроза печени и печеночной недостаточности.

Патогенез внепеченочных проявлений гепатита. Избыток антигена приводит к образованию мелких циркулирующих иммун­ных комплексов, которые откладываются в сосудистой стен­ке и активируют комплемент. В результате у некоторых боль­ных возникают иммунокомплексные аллергические реак­ции, в том числе крапивница, отек Квинке, лихорадка и арт­рит. Отложе­ние иммунных комплексов на базальной мем­бране клубочков может вызвать гломерулонефрит с нефротическим синдромом. В результате отложения иммунных комплексов в стенках мелких и средних артерий у некоторых больных развивается узелковый периартериит.

Классификация

Современная классифика­ция хронических гепатитов учитывает:

1) этиологию

2) ак­тивность

3) стадию.

Активность. Этот показатель определяют по:

1. Клиническим критериям (степени выраженности болевого синдрома, лихорадки, наличию синдромов холестаза, портальной гипертензии, отёчно-асцитического, печёночной энцефалопатии).

2. Биохимическим критериям (аланиновая и аспарагиновая трансаминазы: АЛТ, АСТ)

3. Гистологическим критериям (воспаление и фиброз в ткани печени).

Хронический активный гепатит может протекать добро­качественно или, наоборот, тяжело, приводя к циррозу пе­чени, печеночной недостаточности и смерти.

Стадии. Стадия хронического гепатита отражает прогрессирование болезни и определяется степенью фиброза: 0 — фиб­роза нет, 1 — легкий фиброз, 2 — умеренный фиброз, 3 — тя­желый фиброз (в том числе мостовидный), 4 — цирроз пече­ни. При циррозе печени обнаруживают выраженный фиб­роз, при котором нарушается структура печеночной ткани, а также узлы регенерации.

Клиника

Гриппоподобный синдром. Симптомы хронического гепатита, которые больные замечают с самого начала заболевания - немотивированная слабость или недомогание, мышечные и суставные боли, лихорадка. Иногда начальные проявления подобны симптомам сывороточной болезни: лихорадка, артралгии, артриты кожная сыпь.

Боли или дис­комфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной облас­ти пациенты ощущают через несколько дней, связанные с воспалением паренхимы печени и её увеличением (растяжением Глиссоновой капсулы).

Желудочно-кишечная диспепсия включает симптомы: тошнота, отсутствие аппе­тита, диарея.

Желтуха отмечаются у больных с желтушными формами. Кроме того больные замечают кожный зуд, темную мочу, светлый кал.

Печеночная декомпенса­ция проявляется признаками выраженной интоксикации, симптомами энцефалопатии и печёночной комы.

При физикальном исследовании: можно выявить периферические отеки, асцит, кахексию и такие внепеченочные проявления хронического гепатита как пальмарную эритему (гиперемия в области тенар, гипотенар), сосудистые звездочки, или точечные геморрагии, гинекомастию, атрофию вторичных половых признаков, диффузную алопецию, варикозное расширение и анастомозы вен передней брюшной стенки («голова медузы»). Перкуторно и пальпаторно выявляются стигмы хронического заболевания печени: умеренно выраженную гепатомегалию и, возможно, спленомегалию. При проводимых дополнотельных методах исследования обнаруживается осложнение в виде варикозного расширения вен пищевода, желудка и прямой кишки, при котором возможно кровотечение из них (клинически проявляющееся рвотой с примесью крови, рвотой «кофейной гущей» или кровью при дефекации).

У некоторых боль­ных возникают иммунокомплексные аллергические реак­ции, в том числе крапивница, отек Квинке, лихорадка и арт­рит.

В ряде случаев при аутоиммунном гепатите наблюдается тиреоидит, синдром Шегрена, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Клинико-лабораторные синдромы.

1. Синдром печёночно-клеточной недостаточности проявляется диспепсией и астеновегетативным синдромом; при высокой активности – желтухой, гепатомегалией, наличием сосудистых звёздочек, гинекомастии, алопеции вследствие нарушения инактивации эстрогенов. Биохимическими маркёрами синдрома являются: снижение содержания в сыворотке крови альбумина, 2,5,7 факторов свёртывания крови, протромбина, холестерина, снижение клиренса антипирина, задержка выведения бромсульфалеина при проведении соответствующей пробы, увеличение количества азотистых оснований.

2. Синдром холестаза желтухой, упорным кожным зудом, ксантелазмами и остеопорозом и болями в костях. Биохимические маркёры холестаза – Увеличение уровня билирубина, холестерина,b - липопротеидов, желчных кислот, ЩФ, 5-нуклеотидазы, ГГТП.

3. Синдром цитолиза клинически проявляется желтухой, гепаталгией. Биохимические маркёры – увеличение АЛТ, АСТ, альдолазы, ЛДГ (4,5), сорбитдегидрогеназы, глютаматдегидрогеназы, гипербилирубинемия с увеличением преимущественно прямой фракции, увеличение концентрации железа сыворотки и витамина В12.

4. Иммуновоспалительный синдром клинически проявляется лихорадкой, гепаталгией, артралгиями, узловатой эритемой, полисерозитами, иридоциклитом. Биохимические маркёры: увеличение иммуноглобулинов G,M,A, g глобулинов, изменение белковоосадочных проб (тимоловой, сулемовой, формоловой), РБТЛ, изменение количества и соотношения Т-лимфоцитов.

5. Отёчно-асцитический синдром связан с гипоальбуминемией, вторичным гиперальдостеронизмом, портальной гипертензией

6. Спленомегалия встречается реже, чем при циррозах печени.

7. Портальной гипертензии проявляется асцитом, варикозно расширенными венами передней брюшной стенки (голова медузы), пищевода, верхней трети желудка и прямой кишки.

8. Анемически-геморрагический синдром связан

а) с кровотечениями из варикозно расширенных вен – вследствие синдрома портальной гипертензии; с кровоточивостью из верхних отделов гастроинтестинального тракта при синдроме Золлингера-элиссона и при геморрагическом гастрите; при недостаточности факторов свёртывающей системы крови,

б) с железо- и В12-дефицитной анемией, гипоальбуминемией;

в) с повышенным распадом эритроцитов в селезёнке при спленомегалии;

г) этанол обладает прямым токсическим действием на костный мозг.