ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
Учебно-методические рекомендации
Рязань 2016
УДК
ББК
Рецензенты:
В.Н. Абросимов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии ФПДО с курсом семейной медицины;
О.М. Урясьев, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней
Составители:
А.А. Низов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней и поликлинической терапии;
Н.С. Асфандиярова, д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии;
А.Г. Якубовская, к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии.
Хронический панкреатит: учебно-методические рекомендации по специальности «Лечебное дело» (31.05.01) / составители: А.А. Низов, Н.С. Асфандиярова, А.Г. Якубовская; ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. – Рязань: РИО РязГМУ, 2016. – 46 с.
Методические рекомендации разработаны в связи с новыми достижениями в области диагностики и лечения хронического панкреатита. Учебно-методические рекомендации могут быть использованы для подготовки студентов 6 курса лечебного факультета по внутренним болезням (специальность «Лечебное дело», код: 31.05.01).
УДК
ББК
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, 2016
СОДЕРЖАНИЕ
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Методические рекомендации «Хронический панкреатит» направлены на формирование следующих профессиональных компетенций: ПК-3, ПК-4, ПК-5, ПК-11, ПК-12, ПК-16, ПК-17, ПК-18, ПК-19, ПК-20, ПК-22, ПК-24, ПК-26 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| СОКРАЩЕНИЯ АИП аутоиммунный идиопатический панкреатит ИМТ индекс массы тела КТ компьютерная томография ММСП мини-микросферы панкреатина МРХПГ магниторезонансная холангиопанкреатография МСКТ мультиспиральная компьютерная томография ПЖ поджелудочная железа СД сахарный диабет ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ХП хронический панкреатит ЭРПХГ эндоскопическая ретроградная панкреатохолан-гиография ЭУЗИ эндоскопическое ультразвуковое исследование | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ВВЕДЕНИЕ
Последние годы характеризуются увеличением распространенности заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), среди которых хронический панкреатит (ХП) занимает лидирующее положение. Трудности верификации диагноза ХП обусловлены как отсутствием конкретных критериев, так и проблемами лабораторной и инструментальной диагностики заболевания. Вместе с тем, достижения современной медицины позволили частично решить проблему идентификации ХП.
В настоящих методических рекомендациях представлены последние достижения в клинике, диагностике и лечении хронического панкреатита.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Хронический панкреатит – это медленно прогрессирующее воспалительное заболевание поджелудочной железы, приводящее к постепенному замещению ее паренхимы соединительной тканью, атрофии, фиброзу, изменениям в ее протоках, образованию кист и конкрементов, к прогрессирующему снижению экзо- и эндокринной функции.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Последние 30 лет характеризуются повсеместным увеличением заболеваемости острым и хроническим панкреатитом. Распространенность ХП в Европе составляет 25-26 случаев на 100 тыс. населения, в России – 27-50 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХП в развитых странах колеблется в пределах 5-10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом – 1,6-23 случая на 100 тыс. населения в год.
Обычно ХП развивается в зрелом возрасте (35-50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин; первичная инвалидизация больных достигает 15%.
Летальность после первичного диагноза составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% через 20 лет, в среднем 11,9%. Около15-20% больных погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений.
ЭТИОЛОГИЯ
В настоящее время выделяют следующие варианты ХП:
Токсический/метаболический (связанный со злоупотреблением алкоголем, табакокурением, гиперкальциемией, гиперпаратиреоидизмом, хронической почечной недостаточностью, действием медикаментов и токсинов)
Идиопатический:
• вариант с ранним началом (в клинике превалирует болевой синдром);
• вариант с поздним началом (боль отсутствует у 50% пациентов, быстрое развитие кальцификации, экзо- и эндокринной недостаточности);
• тропический панкреатит (тропический кальцифицирующий, фиброкалькулезный панкреатический диабет)
Наследственный:
• мутации в различных генах
Аутоиммунный:
• изолированный;
• ассоциированный с другими аутоиммунными заболеваниями
ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита:
• постнекротический (тяжелый острый панкреатит);
• рецидивирующий острый панкреатит;
• сосудистые заболевания/ишемический;
• лучевой
Обструктивный:
• стеноз сфинктера Одди;
• обструкция протока, например, опухолью, камнями, периампулярными кистами двенадцатиперстной кишки;
• посттравматические рубцы панкреатических протоков (осложнение эндоскопических процедур – экстракции конкрементов, папиллосфинктеротомии, и т. д.);
• pancreas divisum (врожденная аномалия, когда имеется 2 поджелудочной железы с отдельными протоками в 12-перстную кишку).
Рассмотрим некоторые этиологические факторы ХП.
Токсические факторы: алкоголь является причиной 60-70% случаев ХП. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 6–12 лет, составляет примерно 60–80 мл/сут.
Курение: независимый фактор риска развития ХП, существенно потенцирует действие алкоголя, повышая риск развития, а также прогрессирования заболевания. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют, что значение табакокурения в генезе ХП может быть даже более существенным, чем алкоголя. Относительный риск зависит от количества выкуриваемых сигарет, при этом риск развития ХП повышается не только с увеличением числа выкуренных сигарет, но и с длительностью стажа курения. У лиц, прекративших курить, риск снижается, что определяет важность отказа от этой вредной привычки для предотвращения прогрессирования ХП.
Диета: з ависимость между нутритивной недостаточностью, присутствием в диете каких-либо определенных продуктов, а также гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и развитием ХП не установлена.
Наследственные факторы: мутации гена катионического трипсиногена, гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) и гена ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) приводят к развитию наследственного панкреатита. У больных наследственным панкреатитом симптомы обычно возникают в более молодом возрасте (часто до 20 лет), заболевание быстро прогрессирует, на этом фоне повышается риск развития аденокарциномы ПЖ. У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза и ингибитора трипсина. В смешанной российской популяции больных хроническим панкреатитом мутация N34S в гене SPINK1 встречается достоверно чаще, чем в контроле.
Обструкция протоков: с остояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли фатерова сосочка и поджелудочной железы. Окончательно не доказано, возникает ли ХП на фоне pancreas divisum и дисфункции сфинктера Одди.
Иммунологические факторы: аутоиммунный идиопатический панкреатит может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями. Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП включают повышение уровня IgG, повышение уровня IgG4 сыворотки крови, гипергаммаглобулинемию, и наличие аутоантител (антинуклеарных, к лактоферрину, карбоангидразе II и гладкой мускулатуре). Важно своевременное выявление данного состояния, поскольку оно хорошо поддается лечению кортикостероидами.
Другие и редкие метаболические факторы: к доказанным причинам ХП относятся хроническая почечная недостаточность и гиперпаратиреоз, ишемическое поражение при атеросклерозе мезентериальных сосудов, тогда как точная роль лекарственных средств и токсических веществ в развитии ХП остается недоказанной.
ПАТОГЕНЕЗ
В развитии хронического панкреатита играют роль следующие патологические механизмы:
§ Внутрипротоковая закупорка и обструкция (например, при злоупотреблении алкоголем, наличии конкрементов, опухолевом поражении, билиарной и дуоденальной гипертензии, патологии Фатерова соска).
§ Направленное воздействие токсинов и токсических метаболитов.
§ Оксидативный стресс (например, при идиопатическом панкреатите).
§ Некроз-фиброз (рецидивирующие острые панкреатиты, приводящие к развитию фиброза).
§ Ишемия (в результате обструкции и фиброза).
§ Аутоиммунные процессы
В основе обострения ХП (в особенности тяжелой степени) лежит патологическая внутриорганная активация ферментов и повреждение ткани железы, механизм которого различаются в зависимости от причины панкреатита. Известно, что алкоголь и его метаболиты повышают синтез панкреатических ферментов и ферментов лизосом (за счет повышения количества мРНК), одновременно уменьшается количество ингибиторов протеаз. Последнее изменяет биохимическую структуру панкреатического сока и предрасполагает к формированию протеиновых пробок и панкреатических камней. Также алкоголь вызывает дестабилизацию мембран лизосом и зимогенных гранул за счет развития оксидативного стресса, образования эфиров холестерина и эфиров жирных кислот. Эти изменения делают клетки ацинусов более чувствительными к действию триггерных факторов (прежде всего, алкоголя). При развитии острого панкреатита цитокины, образующиеся в ходе некротического воспаления, а также ацетальдегид и вызываемый им оксидативный стресс активируют звездчатые клетки, что приводит к фиброзу поджелудочной железы.
При панкреатите, связанном с заболеваниями желчных путей, главным патогенетическим фактором является нарушение оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, что связано, прежде всего, с наличием «общего канала», то есть печеночно-панкреатической (фатеровой) ампулы, через которую отходят желчные конкременты и куда обычно впадает главный панкреатический проток. Известно, что при раздельном впадении желчного и панкреатических протоков, а также при отдельном впадении в двенадцатиперстную кишку добавочного (санториниева) протока, сообщающегося с главным протоком поджелудочной железы, билиарный панкреатит не развивается.
Определенную роль может играть и рефлюкс желчи в панкреатический проток, причем при наличии холангита микробные энзимы, по-видимому, также способствуют активации панкреатических ферментов.
Самостоятельную роль в патогенезе панкреатита могут играть также заболевания двенадцатиперстной кишки, связанные с дуоденостазом и гипертензией в ее просвете и способствующие рефлюксу дуоденального содержимого в панкреатический проток.
Повреждение клеток поджелудочной железы под действием этиологического фактора приводит к их некрозу или апоптозу и последующему высвобождению цитокинов и факторов роста (например, трансформирующего фактора роста, интерлейкина-8 и др.). В воспалении принимают участие мигрирующие к очагу воспалительные клетки (макрофаги) и находящиеся изначально поблизости эпителиальные или мезенхимальные клетки. Выделяемые цитокины вызывают активацию и пролиферацию фибробластов и звездчатых клеток, находящихся рядом с местом повреждения, вследствие этого происходит трансформация звездчатых клеток в миофибробласты. Возможно, алкоголь способен активировать фибробласты и напрямую. В активированном состоянии звездчатые клетки секретируют вещества внеклеточного матрикса, в том числе коллаген 1 и 3 типов и фибронектин. В результате развивается фиброз поджелудочной железы, прогрессирующая потеря морфологии долек и структуры поджелудочной железы, выраженная деформация крупных протоков и тяжелые изменения в строении островков. Фиброзное разрушение поджелудочной железы необратимо, и наблюдающиеся при этом морфологические и структурные изменения приводят к нарушению как экзокринной, так и эндокринной функции, т.е. развитию трофологической недостаточности и диабета.
МОРФОЛОГИЯ
Для ХП характерны очаговый фиброз с разрушением паренхимы экзокринной части ПЖ, фиброз с неравномерным, очаговым распределением в междольковом пространстве, расширение и деформация панкреатических протоков, гиперплазия и метаплазия протокового эпителия и формирование кист. При гистологическом исследовании обнаруживают атрофию ацинарных клеток и хроническое воспаление. Изолированный внутридольковый фиброз не специфичен для ХП.
При алкогольном ХП возникают белковые пробки, камни ПЖ. Кальцификация характерна также для тропического и наследственного ХП.
При аутоиммунной этиологии морфологически выявляются склерозирующий панкреатит с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По этиологии:
• Билиарнозависимый (холангиогенный)
• Алкогольный
• Дисметаболический
• Инфекционный
• Лекарственный
• Аутоиммунный
• Идиопатический
По клиническим проявлениям:
• Болевой
• Диспепсический
• Сочетанный
• Латентный
По морфологическим признакам:
• Интерстиционально-отечный
• Паренхиматозный
• Фиброзно-склеротический
• Гиперпластический
• Кистозный
По характеру клинического течения:
• Редко рецидивирующий (1-2 раза в год)
• Часто рецидивирующий
• С постоянно присутствующей симптоматикой
Осложнения:
• Нарушения оттока желчи (за счет сдавления холедоха увеличенной головкой поджелудочной железы)
• Портальная гипертензия (подпеченочная)
• Эндокринные нарушения: панкреатогенный СД, гипогликемические состояния и др.
• Воспалительные изменения: абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония, экссудативный плеврит, паранефрит и пр.
Согласно классификации МКБ-10 (блок: болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы), выделяют следующие рубрики:
K86.0 Хронический панкреатит алкогольной этиологии
K86.1 Другие хронические панкреатиты
K86.3 Ложная киста поджелудочной железы
КЛИНИКА
Картина заболевания складывается из трех основных признаков: боли в животе, нарушение процесса пищеварения и признаков сахарного диабета.
Наиболее характерным симптомом для хронического панкреатита являются боли в верхней половине живота, похудание, диспепсические явления и различные нарушения со стороны пищеварительного тракта.
Боль при панкреатите носит многофакторный характер и обусловлена воспалением, ишемией и обструкцией протоков поджелудочной железы с развитием внутрипротоковой гипертензии. В некоторых случаях боль связана с появлением псевдокист, способных при определенном их расположении и размере оказывать компрессию двенадцатиперстной кишки, вирсунгова протока, билиарного тракта и других органов. Прогрессирующий фиброз в зонах прохождения сенсорных нервов приводит к их сдавлению и развитию нейропатии, увеличивая тропность панкреатических сенсорных нервов к воздействию различных экзогенных воздействий (алкоголя, лекарственных средств и прочих факторов). Кроме того, имеют место и другие факторы: перипанкреатическое воспаление с вовлечением двенадцатиперстной кишки и ретроперитонеального пространства, стеноз дистального отдела холедоха, раздражение листка брюшины, покрывающего переднюю поверхность ПЖ. Сопутствующая патология желудка и двенадцатиперстной кишки, составляющая в ассоциации с ХП 40%случаев и более, также играет существенную роль в структуре и выраженности болевого абдоминального синдрома.
Локализация болей зависит от места расположения воспалительного процесса. При вовлечении в процесс головки поджелудочной железы боли локализуются в правом подреберье, тела – в подложечной области, хвоста – в левом подреберье. Нередко боли могут носить опоясывающий характер и быть постоянными или возникать приступообразно. При рецидивирующем панкреатите они появляются в виде острого приступа, длящегося до 10 дней с последующим сравнительно спокойным периодом (тип А). В других же случаях хронического панкреатита они носят постоянный характер (тип B: более тяжелые и продолжительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1-2 мес, чаще наблюдаются при алкогольном ХП).
По интенсивности боли также могут быть разнообразными. При латентных формах они могут быть очень слабыми или даже отсутствовать. При тяжелых формах они становятся крайне мучительными, приобретают такой острый характер, что больные часто принуждены прибегать к приему наркотических средств. Боли обычно иррадиируют в спину и редко за грудину и в левую лопатку.
Нередко боли сопровождаются рвотой, довольно обильной, но, в отличие от язвенной болезни, она не снимает болей, не приносит облегчения.
Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ, проявляющаяся клинически, возникает только при снижении функциональной активности железы более чем на 90%. Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров являются стеаторея и метеоризм, потеря массы тела (у 30-52% пациентов). У больных алкогольным панкреатитом признаки мальдигестии возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов. Также может встречаться мальабсорбция жирорастворимых витаминов и витамина B12, но клинически гиповитаминозы проявляются редко.
Очень часто больные с хроническим панкреатитом жалуются на целый ряд диспепсических явлений: плохой аппетит, тошнота, отрыжка. Иногда наблюдаются вздутие живота, поносы, чередующиеся с запорами. Стул может быть обильным и водянистым.
Довольно часто все эти явления сопровождаются резким похуданием. Такая потеря в весе при хроническом панкреатите обусловлена нарушением процессов переваривания и всасывания пищевых веществ.
Недостаточность эндокринной функции ПЖ: у 70% пациентов с ХП со временем нарушается толерантность к глюкозе. Вероятность возникновения эндокринной недостаточности начинает постепенно повышаться спустя 10 лет после начала заболевания. Панкреатогенный сахарный диабет (СД) отличается от диабета 1 и 2 типа более высоким риском развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза вследствие ухудшения секреции глюкагона и сопутствующего нарушения функции печени у лиц с алкогольной этиологией ХП. Такие осложнения, как макро- и микроангиопатия (ССЗ, нефропатия, нейропатия и ретинопатия) являются столь же частыми, как и при СД 1 типа. Панкреатогенный СД в исходе развития ХП следует относить к типу 3с.
В некоторых случаях хронического панкреатита может присоединиться обтурационная желтуха, обусловленная в большинстве случаев отеком или развитием склероза в головке поджелудочной железы. Иногда могут наблюдаться желудочно-кишечные кровотечения.
Status praesens: объективные данные при ХП могут быть разнообразными. В период обострения температура чаще нормальная, может быть субфебрильной и фебрильной.
В случаях сильных болей в животе и появления шока могут наблюдаться: цианоз, тахикардия, падение артериального давления, частый, плохого наполнения пульс, холодный пот.
При исследовании живота может отмечаться болезненность в верхних отделах. Однако эти симптомы бывают выражены очень незначительно или даже отсутствуют, несмотря на резкие, интенсивные боли в животе. Сама поджелудочная железа, даже если она и увеличена при воспалении, обычно недоступна пальпации из-за ее глубокого забрюшинного расположения. Она может становиться доступной для пальпации в тех случаях, когда к хроническому панкреатиту присоединяются осложнения в виде развития в поджелудочной железе ложной кисты или абсцедирования в ней.
Нередко при хроническом панкреатите отмечается увеличение размеров печени, сопровождающееся ее функциональными и морфологическими изменениями. Иногда при ХП выявляют спленомегалию, обусловленную тромбозом селезеночной вены. Описаны также случаи хронического панкреатита с вовлечением в процесс почек.
ОСЛОЖНЕНИЯ
Одним из частых осложнений ХП является формирование псевдокист. Как правило, они образуются на месте некроза ткани вследствие разрушения протоков ПЖ, на месте предыдущего некроза и последующего скопления секрета. Псевдокисты встречаются приблизительно у ⅓ пациентов с ХП. Кисты могут быть бессимптомными или проявляться сдавлением соседних органов, вызывая боли в верхней половине живота. Спонтанная регрессия псевдокист при ХП возникает редко.
Отек и фиброз ПЖ могут вызывать сдавление общего желчного протока с развитием желтухи (у 16–33% пациентов), как постоянной, так и рецидивирующей, с незначительным риском развития вторичного билиарного цирроза печени. Воспаление и фиброз перипанкреатической клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина подпеченочной портальной гипертензии наблюдается редко.
Возможные осложнения также включают в себя: эрозивный эзофагит, синдром Мэллори-Вейса, гастродуоденальные язвы (они обусловлены значительным снижением продукции бикарбонатов ПЖ), хроническую дуоденальную непроходимость и абдоминальный ишемический синдром.
Обострение ХП может сопровождаться панкреонекрозом с развитием инфекционных осложнений (воспалительные инфильтраты, абсцессы, гнойные холангиты, септические состояния).
К осложнениям панкреатита можно отнести и возникновение протоковой аденокарциномы железы.
Следствием прогрессирующего фиброза ПЖ и панкреатической мальдигестии, не контролируемой заместительной ферментной терапией, является синдром мальабсорбции с развитием дефицита микронутриентов. Поэтому признаки дефицита незаменимых макро- и микронутриентов также относят к осложнениям ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Пациенты с ХП в первую очередь подвержены риску развития недостаточности жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) и витамина B12.
Остеопороз является установленным осложнением ХП.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ХП можно заподозрить на основании условно-специфичных приступов абдоминальной боли и/или клинических признаков недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ у пациента, регулярно принимающего алкоголь, и/или у курильщика. В пользу диагноза ХП говорит и факт семейного анамнеза заболевания. В отличие от острого панкреатита, при ХП редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, поэтому если это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкреатического асцита. Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет сделать предположение о макроамилаземии (при этом амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильтрующиеся почками, а в моче наблюдается нормальная активность амилазы) или ее внепанкреатическом источнике.
Внепанкреатические источники гиперамилаземии и гиперамилазурии:
• Почечная недостаточность
• Болезни слюнных желез (эпидемический паротит, конкременты, радиационный сиаладенит)
• Осложнения челюстно-лицевой хирургии
• «Опухолевая» гиперамилаземия (рак легкого, рак пищевода, рак яичников)
• Макроамилаземия
• Ожоги
• Диабетический кетоацидоз
• Беременность
• Трансплантация почки
• Травма головного мозга
• Лекарственные препараты (морфин)
• Болезни органов брюшной полости: болезни желчных путей (холецистит, холедохолитиаз), осложнения язвенной болезни (перфорация или пенетрация язв, непроходимость или инфаркт кишечника), внематочная беременность, перитонит, аневризма аорты, послеоперационная гиперамилаземия.