Врожденные пороки развития
Профессор Е. Д. Черствый
Определение и частота.
Врожденные пороки развития (ВПР) – это дефекты органа, его части или области тела, которые выходят за пределы вариаций нормально их строения и приводят к нарушению функций. ВПР возникают внутриутробно. Если аналогичные морфологические изменения не приводят к нарушению функций, их следует классифицировать как аномалии. Это определение ВПР было дано Ю. В. Гулькевичем (1971 год).
Этиология.
Среди причин ВПР различают эндогенные и экзогенные.
Эндогенные причины (внутренние факторы). К ним относятся: изменения наследственных структур ( мутации), эндокринные заболевания и возраст родителей.
Изменения наследственных структур (мутации). К порокам развития могут приводить мутации, возникшие в половых клетках родителей ребенка (спорадические мутации) либо у более отдаленных предков (унаследованные мутации). Крайне редко причиной порока может быть мутация, происшедшая в зиготе, т.е. в оплодотворенной яйцеклетке. Различают генные, геномные (изменение количества хромосом - полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные) и хромосомные (транслокации, дупликации, инверсии, делеции) мутации.
Эндокринные заболевания.
Тератогенный эффект в группе эндокринных заболеваний доказан лишь для сахарного диабета. Это заболевание может привести к ВПР плода – диабетической эмбриопатии (отсутствие копчика, иногда бедерных костей, слияние нижних конечностей - сиреномелия, пороки сердца, мочеполовой системы и ЦНС). Дети от матерей, больных сахарным диабетом, обычно рождаются с большой массой тела за счет избыточного развития подкожной клетчатки (диабетическая фетопатия). Однако при декомпенсированном сахарном диабете у матери возможно рождение плода с пренатальной гипоплазией. У плодов также отмечается гиперплазия эндокринной части поджелудочной железы, которую связывают с гипергликемией. У новорожденных от матерей с сахарным диабетом отмечается высокая частота болезни гиалиновых мембран.
|
|
Влияние возраста родителей. Зависимость состояния потомства от возраста родителей хорошо известна, например, у женщин в возрасте старше 35 лет увеличивается риск рождения ребенка с пороками развития ЦНС, синдромом Дауна. Особенно четкая зависимость от возраста матери прослежена в случаях анеуплоидий.
Экзогенные причины (факторы окружающей среды).
К ним относятся: физические факторы (радиационные, механические); химические факторы (лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышленности, эндокринные заболевания, гипоксия и др.); биологические (вирусы, простейшие).
Физические факторы.
Доказан тератогенный эффект ионизирующей радиации. Отмечено, что для реализации тератогенного эффекта доза облучения должна бать достаточно большой (0,3-1,0 Грей). Как правило, такие ситуации возникают при техногенных авариях, что было подтверждено в Беларуси после аварии на Чернобыльской АЭС; кроме того, при терапевтическом облучении в области развивающегося зародыша (например, при раке шейки матки).
Среди механических факторов, индуцирующих ВПР, известны амниотические сращения (тяжи Симонарта), чрезмерное давление матки на развивающийся плод при маловодии, сдавление органов плода врожденной опухолью или другим неправильно сформированным органом.
|
|
Химические факторы.
Тератогенный эффект химических факторов зависит от химического строения вещества, его молекулярной массы, дозы и пути введения в организм. Химические соединения молекулярной массой более 1000 через неповрежденную плаценту не проникают. Лекарственные вещества и продукты их обмена в большинстве случаев могут проникать через плацентарный барьер.
Из группы седативных средств тератогенной активнстью на человека обладает лишь талидомид. Талидомид – малотоксичный для взрослого препарат, введенный в организм женщины на 4—10-й неделях беременности, приводит к развитию эмбриопатии (синдрому Видеманна). У новорожденных этот синдром впервые описан в 1961 г. Проявляется различными формами дисмелии (обычно верхних или одновременно верхних и нижних конечностей), которые в 25 % случаев сочетаются с аномалиями внутреннего уха и глаз (катаракта, колобома, микрофтальм).
К тератогенам относятся некоторые антикоагулянты (варфарин), многие противоопухолевые препараты, стероидные гормоны и др.
Из химических веществ, применяемых в быту, наибольшее значение имеет алкоголь. Злоупотребление алкоголем во время беременности приводит к развитию синдрома алкогольной эмбриофетопатии, проявляющегося сочетанием пренатальной гипоплазии с умеренно выраженной микроцефалией, короткими глазными щелями, запавшим переносьем, микрофтальмией, эпикантом, микрогнатией и др. Большая часть таких детей отстает в интеллектуальном развитии, в тяжелых случаях отмечается идиотия.
|
|
Биологические факторы.
Среди большого числа биологических факторов твердо доказано тератогенное действие вирусов, которое впервые было установлено на примере вируса краснухи. Поражение плода происходит, если беременная заболевает краснухой, причем максимальное трансплацентарное проникновение вируса отмечается в инкубационном периоде болезни, для которого свойственна виремия.
Морфологические признаки краснушной эмбриопатии: ЗВУР (внутриутробная задержка роста); ВПР глазных яблок (катаракта, микрофтальм); аномалии сердечно-сосудистой системы (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии, дефекты перегородок сердца); пороки ЦНС; глухота.
Тератогенетические терминационные периоды.
Зародыш человека неодинаково чувствителен к воздействию тератогенных факторов. Наибольшая чувствительность к действию этих агентов наблюдается в конце первой – начале второй недели беременности и между третьей и шестой неделями. Указанные сроки называют критическими периодами. Эти периоды связаны со временем наиболее интенсивного формирования органов.
Под термином «тератогенетический терминационный период» (ТТП) понимают предельный срок (от лат. terminus – предел, срок), в течение которого повреждающие факторы могут вызвать ВПР. Тератогенный фактор может привести к пороку, если он действует до окончания формирования органа. Например, для неразделившихся близнецов ТТП ограничивается первыми 2 неделями после оплодотворения, аплазия межжелудочковой перегородки сердца ограничивается 44 днями.
Следует отметить, что воздействие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может привести к различным ВПР, и наоборот, разные тератогены, которые воздействуют на эмбрион в одно и тоже время, могут привести к формированию однотипных пороков. Вместе с тем, существуют тератогены, которые обладают относительно специфическим действием. К ним можно отнести лекарственный препарат талидомид, о котором говорилось раньше.
Классификация ВПР.
По этиологическому признаку различают три группы пороков:
1) наследственные,
2) экзогенные,
3) мультифакториальные.
К наследственным относят пороки, возникающие в результате мутаций (т.е. стойких изменений наследственных структур). В зависимости от того, на каком уровне произошла мутация, на уровне генов или хромосом, наследственно обусловленные пороки подразделяют на генные и хромосомные.
В группу экзогенных объединены пороки, обусловленные повреждением тератогенными факторами непосредственно эмбриона или плода.
Мультифакториальные пороки обусловлены совместным воздействием генетических и средовых факторов, причем ни один из них в отдельности не является причиной порока.
В зависимости от объекта воздействия вредных факторов ВПР могут быть разделены на пороки, возникающие в результате: а) гаметопатий, б) блатопатий, в) эмбриопатий, д) фетопатий.
Гаметопатии – поражение половых клеток (гамет) родителей ребенка или более отдаленных предков. Гаметопатии могут быть причиной половой стерильности, спонтанных абортов, врожденных пороков развития и наследственных заболеваний.
Бластопатии – поражение бластоцисты, т.е. зародыша первых 15 дней после оплодотворения. К бластопатиям относят: внематочную беременность, имплантации. бластоцисты в роге матки, цервикальном канале (шеечная беременность), ВПР последа (предлежание плаценты, оболочечное прикрепление пуповины, аномалии формы плаценты), двойниковые пороки развития, пустые зародышевые мешки и др.
Эмбриопатиями (эмбриозами) называют пороки, возникшие в результате нарушения эмбриона, т.е. в период от 16 дня после оплодотворения до конца 8 недели беременности (этот период ограничивается 44 днями беременности). Эмбриопатии в основном проявляются очаговыми или диффузными дистрофическими и некротическими изменениями и нарушением формирования органов, которые заканчиваются гибелью эмбриона или ВПР.
Фетопатии – повреждение плода от 9 недель беременности до окончания родов. Пороки этой группы сравнительно редки, они возникают от воздействия тератогенных факторов в антенатальном периоде, обычно это персистирование эмбриональных структур, например, урахуса; очажки метанефрогенной бластемы в почках; сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм); пренатальная гипоплазия какого-либо органа или всего плода.
В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные ВПР.
Первичные ВПР возникают при непосредственном воздействии тератогенного фактора. Вторичные – осложнения первичных и патогенетически с ними связаны, т.е. они являются пороками пороков. Например, спинно-мозговая грыжа – первичный порок, а косолапость и гидроцефалия – вторичные.
По локализации различают: ВПР сердечно-сосудистой системы, ВПР ЦНС, ВПР мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, лица и шеи, кожи и придатков, органов дыхания и прочие.
По распространенности в организме ВПР делят на: а) изолированные (локализованные в одном органе), б) системные – пороки в пределах одной системы (например, хондродисплазии), в) множественные – сочетание двух или более первичных пороков в органах разных систем (сочетание полидактилии и атрезии пищевода). Удельный вес МВПР около 50 %.
Множественные врожденные пороки развития (МВПР) подразделяют на синдромы и неуточненные комплексы.
Синдромы МВПР – устойчивые сочетания двух и более первичных пороков, при которых очевидна их патогенетическая связь и очерчена клиническая картина.
Выделяют синдромы каузального генеза, если известна этиология: хромосомные (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, Клайнфельтера и др), генные (аутосомно-доминантные - Марфана, Поланда и др., аутосомно-рецессивные – Меккеля, коротких ребер-полидактилии и др., сцепленные с Х-хромосомой) и экзогенные (алкогольный синдром, краснушный синдром); синдромы формального генеза (этиологический фактор не установлен, например, синдром де Ланге).
К синдромам МВПР не следует относить комплексы ВПР, возникающие в результате одной ошибки морфогенеза, которые следует трактовать как аномалады (аномалад Поттер: агенезия почек, гипоплазия легких, вторичное маловодие).
Для правильного понимания терминов синдром и аномалад следует понимать, что в зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные пороки. Аномалад – это сочетание нескольких пороков, которые развились из-за одного первичного порока (одна ошибка морфогенеза), т.е. в таких случаях множественность пороков не является истинной, поскольку обусловлена каскадом пороков вторичных, вызванных одним пороком первичным. В ряде изданий аномалад обозначается как последовательность пороков, например, сочетание спинно-мозговой грыжи, косолапости и гидроцефалии, где спинно-мозговая грыжа – порок первичный, а косолапость и гидроцефалия – вторичные пороки.
Патогенез ВПР.
К основным клеточным механизмам патогенеза относятся нарушения процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток. Нарушения размножения связаны с изменением митотической активности клеток и проявляются как избыточным размножением, так и торможением пролиферативной активности клеток вплоть до полной остановки. Результатом таких сдвигов могут быть гиперплазия, гипоплазия или аплазия любого органа или его части. Таким образом, любой фактор (генетический или средовой), способный активизировать или снижать митотическую активность в процессе эмбриогенеза, может привести к развитию врожденного порока.
В результате нарушения миграции клеток могут развиваться гетеротопии, агенезии и ряд других сложных пороков. Так, при большинстве хромосомных болезней в белом веществе головного мозга находят гетеротопию нейронов, обусловленную нарушением процессов миграции нейронов.
Дифференциация – процесс образования разнородных клеток, тканей и органов из одного эмбрионального зачатка, который последовательно происходит в течение всего эмбриогенеза. Такая дифференциация может прекратиться на любом этапе развития, что влечет за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток, как это наблюдается у ранних абортусов; агенезию органа или системы органов (их морфологическую и функциональную незрелость); а также персистирование эмбриональных структур.
К основным тканевым механизмам тератогенеза относятся гибель клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, отмирающих в процессе нормального эмбриогенеза, а также нарушения адгезии тканей. Запрограммированная физиологическая гибель клеток происходит во многих органах в процессе их окончательного формирования. Такая гибель клеток наблюдается при реканализации кишечной трубки в процессе открытия естественных отверстий или регрессии межпальцевых перепонок в процессе формирования пальцев. В основе этих процессов лежит такой общепатологический процесс как апоптоз.
Нарушение адгезивного механизма, т.е. процессов склеивания, удержания и срастания эмбриональных структур лежат в основе многих дизрафических пороков (незакрытие нервной трубки или уретры).
Диагностика ВПР.
В диагностике ВПР используется клинические, морфологические и генетические методы исследования. Комплекс этих методов необходим как для диагностики конкретного порока, так и определения типа его наследования, и генетического риска.
Клинические методы в тератологии принципиально не отличаются от аналогичных исследований в соматических клиниках. Однако, одни из них (анамнез, внешний осмотр) имеют определенные особенности, другие (например, дерматоглифика) при исследовании соматических больных обычно не применяются или используются крайне редко.
Осмотр больного с ВПР имеет особое значение, поскольку диагноз может быть установлен при учете всех особенностей внешнего вида, в том числе и тех признаков, которые никакого функционального значения не имеют: рост волос на голове, разрез глазных щелей (монголоидный или антимонголоидный), размер ресниц, наличие гипо- или гипертелоризма, положение спинки носа, ноздрей, фильтра губ, ушных раковин, форма твердого неба, расстояние между сосками, положение пальцев рук, количество сгибательных складок на них. Все перечисленные признаки имеют определенное значение при диагностике МВПР, которая является наиболее сложной, так как МВПР исключительно гетерогенная группа врожденной патологии, включающая сотни нозологических форм различных по этиологии, фенотипическим проявлениям и прогнозу как витальному, так и генетическому. Если же учесть, что по самым скромным подсчетам в настоящее время известно свыше 300 синдромов только нехромосомной этиологии, то становятся очевидными сложности диагностики МВПР.
Диагноз нехромосомных синдромов, как и диагноз любого другого заболевания, основывается на данных, полученных при детальном обследовании больного с той лишь разницей, что при многих соматических заболеваниях мелкие дисплазии (выраженность рельефа ушных раковин, клинодактилия пятых пальцев) часто не принимаются во внимание, тогда как для диагностики синдромов МВПР такие признаки могут иметь решающее значение. Например, гипоплазия плода с синофрисом, микрогенией, гипертрихозом являются постоянными диагностическими признаками синдрома МВПР (де Ланге).
В зависимости от диагностической значимости все признаки при синдромах МВПР можно разделить на 4 группы – А, В, С, Д (Г.И. Лазюк, Е.Д. Черствый, 1983 год).
А – фоновые признаки – они одинаково часто встречаются при многих синдромах, поэтому в синдромальной диагностике значение этих признаков не велико. В большинстве случаев они не создают информативных сочетаний, позволяющих установить диагноз определенного синдрома, а создают лишь фон диспластичного развития ребенка. К таким признакам относятся физическое недоразвитие, пренатальная гипоплазия, запавшее переносье, микрогения, большинство аномалий зубов, расщелина и высокий свод неба. К признакам группы А относятся также гипоплазия любого внутреннего органа, диспластические извилины большого мозга.
В – высокоинформативные признаки – они могут наблюдаться при нескольких синдромах, однако с разной частотой. Это достаточно большая по количеству группа пороков, поскольку каждый синдром имеет не менее 3-5 таких признаков, причем устойчивое сочетание именно признаков этой группы создает довольно специфический патологический морфотип, являющийся основой для диагноза синдрома.
С – относительно специфические признаки, поскольку в рамках МВПР они, как правило, встречаются только при одном синдроме. Естественно, что это наиболее информативная группа пороков. Наличие у обследуемого хотя бы одного такого порока на фоне множественных аномалий дает полное основание для установления диагноза. Однако следует заметить, что число признаков «С» невелико и встречаются они не всегда и не при всех синдромах МВПР. В качестве примера следует привести полную синдактилию кистей (синдром Апера), поликистоз почек инфантильного типа (синром Меккеля).
Д – пороки мультифакториального происхождения. Развитие их непосредственно не связано с мутацией, обусловившей развитие синдрома. К таким признакам относятся анэнцефалия, большинство спинно-мозговых грыж, аганглиоз кишечника.
Наш опыт работы в области синдромальной диагностики МВПР показывает целесообразность этапности диагностики синдромов МВПР.
На первом этапе используются те методы (цитогенетический, дерматоглифика), которые позволяют диагностировать синдромы МВПР хромосомной этиологии. Если у больного кариотип нормальный, то можно сделать заключение, что комплекс МВПР не обусловлен хромосомной патологией и необходимо провести диагностику синдромов нехромосомной этиологии.
Диагностика нехромосомных синдромов базируется, как уже рассматривалось выше, на максимально полном выявлении диагностических признаков. Для определения конкретного синдрома нами в 1982 году совместно с БГУ была разработана автоматизированная вычислительная диагностическая система «Синдром» на основе алгоритма с обобщенными эталонами. Эта программа позволяет решать 3 основные задачи: 1) постановка диагноза синдрома МВПР, 2) выделение наиболее информативных признаков, 3) выделение сообществ синдромов (групп синдромов с близким фенотипическим спектром пороков).
На современном этапе особое внимание в тератологии уделяется пренатальной (дородовой) диагностике ВПР. Существует много различных методик дородовой диагностики, однако наиболее распространенными являются методы УЗИ. С их помощью можно диагностировать все грубые пороки головного и спинного мозга (анэнцефалия, гидроцефалия, мозговые грыжи), большую часть пороков почек (поликистоз), конечностей. УЗИ позволяет проводить предварительный отбор больных для дальнейшего углубленного исследования другими методами (цитогенетический метод, определение α-фетопротеина). α-фетопротеин является стадиоспецифическим белком и в околоплодных водах обнаруживается в норме в незначительном количестве. При незакрытии нервной трубки в околоплодные воды попадает спинномозговая жидкость, содержащая α-фетопротеин, из-за чего содержание этого белка в амниотических водах резко возрастает. Метод широко используется для диагностики анэнцефалии и мозговых грыж.
Профилактика ВПР.
Профилактика ВПР включает индивидуальные и массовые мероприятия. Индивидуальные – предупреждение рождения ребенка с ВПР в конкретной семье. Эту профилактику осуществляют главным образом кабинеты медицинской генетики и медико-генетические консультации. Перед врачами-генетиками стоит задача как можно более точно определить риск повторного рождения у супругов ребенка с ВПР. С этой целью используют методы дородовой (пренатальной) диагностики, а также генеалогический анализ, поскольку в ряде случаев уже только родословная позволяет предположить характер наследования порока после диагностики.
Массовые мероприятия включают охрану и улучшение состояния окружающей среды; проверку на мутагенность и тератогенность лекарственных препаратов, средств защиты растений; защиту гонад от облучения при рентгеновских исследованиях; улучшение условий труда для работников ряда профессий с вредными условиями.