Ненаркотические аналгетики (ННА) – синтетические вещества, оказывающие болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, при повторном введении не вызывают зависимость.
ННА называют
- нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) или антифлогистиками благодаря способности подавлять воспаление любой этиологии;
- антипиретиками (жаропонижающими средствами) – снижают повышенную температуру.
Нередко используют двойные названия аналгетик – антипиретик (парацетамол), указывая на преимущественное действие ЛВ.
Медицинская практика насчитывает 80 НПВС и около 1000 моно- и поликомпонентных готовых ЛФ. В России они занимают 30% фармацевтического рынка (300 млн. человек принимают НПВС, из них 200 млн. без рецепта врача).
| КЛАССИФИКАЦИЯ (по химической структуре) | |
| А. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 | Б. Селективные ингибиторы ЦОГ-2. |
| 1. производные салициловой кислоты Кислота ацетилсалициловая; Ацетилсалицилат лизина; Натрия салицилат; Метиловый эфир салициловой кислоты | Целекоксиб; Мелоксикам; Нимесулид; Набуметон; Мовалис - препараты для лечения артрозов. |
| 2. производные пиразолона Бутадион=фенилбутазон; Метамизол=анальгин | |
| 3. производные N-аминофенола Ацетаминофен=парацетамол=панадол=эффералган; | |
| 4. производные антраниловой кислоты Мефенамовая - Флуфенамовая - Толфенамовая кислоты; | |
| 5. производные индоуксусной кислоты Индометацин=метиндол; сулиндак | |
| 6. производные фенилуксусной кислоты Диклофенак натрия=Вольтарен =ортофен; Фенклофенак; Алклофенак | |
| 7. производные фенилпропионовой кислоты Ибупрофен =Бруфен=нурофен; Кетопрофен; Тиапрофеновая кислота=сургам | |
| 8. производные нафтилпропионовой кислоты Напроксен=напросин | |
| 9. Оксикамы Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам | |
| 10.из других химических групп Кеторолак |
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ННА:
• болеутоляющий;
• противовоспалительный;
• жаропонижающий;
• антиагрегантный.
В основе главных эффектов ННА лежит обратимое и/или необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) и нарушение синтеза простагландинов (ПГ), что было открыто Джоном Робертом Вейном в 1971 году.
МЕТАБОЛИТЫАРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ
и ИХ ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ПГ – тканевые гормоны, которые образуются из фосфолипидов с помощью фермента фосфолипазы А2 клеточных мембран через стадию образования арахидоновой кислоты при участии ЦОГ.
Продуцируются в физиологических условиях и при воспалении.
Существует несколько изомеров ЦОГ (1,2).
ЦОГ-1 - конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (исключение эритроциты), участвует в образовании ПГ, регулирует физиологические процессы.
Физиологические эффекты ПГ Е и ПЦ (ПГ)
· гастропротекторное действие;
· снижение агрегации тромбоцитов;
· расширение сосудов;
· снижение реабсорбции натрия и воды;
· повышение тонуса миометрия.
ЦОГ-2 как конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране клеток мозга, почек, костей, регулирует овуляцию. Продукция ЦОГ-2 экспрессируется (80-100 раз) в местах воспаления и втрое повышает образование ПГ Е2, ПЦ, Тр из АК.
В патологических условиях ПГ выполняют роль
· пирогенов;
· медиаторов воспаления;
· модуляторов болевой чувствительности;
· активизируют высвобождение вторичных медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, которые вызывают дилатацию и увеличивают проницаемость сосудов в очаге воспаления, гиперемию и отек тканей);
· увеличивают выход ферментов лизосом, активирует ферменты резорбции костной ткани – коллагеназу и металлопротеиназу;
· действуют на рецепторы в ядре клеток и позволяет регулировать функции генов, гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, Болезни Альцгеймера, является фактором риска рака молочной железы, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических обследований у больных, регулярно потребляющих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного альфа-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие АК с ферментом.
Участок связывания АК содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается.
В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС.
ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную полость, созданную валином.
НПВС по конкурентному типу вытесняют АК из верхней части канала, при этом АСК необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и положении 516 ЦОГ-2.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
• Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб, Набуметон взаимодействуют ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого фермента;
• Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2;
• Целекоксиб (наиболее избирательный ингибитор ЦОГ-2) полярной сульфонамидной группой неконкурентно блокирует активный цнтр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.
Индекс ингибирования ЦОГ-1/ ЦОГ-2 составляет для
• индаметацина – 30; диклофенака – 2,2;
• мелоксикама – 0,33; нимесулида - 0,2;
• целекоксиба – 0,001.
Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Многие НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, нарушая свертывание крови, функцию почек и ЖКТ.
Механизм противовоспалительного действия НПВС развивается через 3-4 дня регулярного приема 1. Блокируют ЦОГ-2 и нарушают образование ПГ, выделение вторичных медиаторов воспаления (Г, С, БК). Сосуды суживаются, ограничивается экссудация – уменьшается отек и гиперемия тканей.
2. Уменьшают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления и инфильтрацию клетками крови. 3. Уменьшают образования эндоперекисей - ПГG2 и Н2, свободных радикалов О2 и повреждение клеточных мембран, зону воспаления.
4. Ограничивают биоэнергетику воспаления за счет уменьшения продукции АТФ. Подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование. 5. Проникают в фосфолипидный слой иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ранних стадиях воспаления, уменьшается пролиферация Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина.
НПВС мало влияют фазу альтерации (исключение бутадион, который может тормозить активность гидролаз); задерживают развитие экссудативной фазы воспаления; тормозят пролиферативную фазу воспаления. Под влиянием НПВС уменьшается активность коллагеназ, деление фибробластов и энергообеспечение пролиферативных процессов, повреждение соединительной ткани (индаметацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, нимесулид, набуметон, сулиндак).
NB!!! Парацетамол противовоспалительным действием не обладает и оказывает только болеутоляющее и жаропонижающее действие.
Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2.
Неселективные ингибиторы ЦОГ 1 и 2, сильнее подавляя ЦОГ-1, нарушают свертывание крови, функцию почек и ЖКТ.
Механизм болеутоляющего действия ННА
1. уменьшение воспаления, что приводит к уменьшению отека тканей и устранению механического сдавливания нервных окончаний; 2. уменьшение химического раздражения НЦЦ эндогенными альгогенами (СТ, Г, БК за счет уменьшения их биосинтеза и высвобождения). 3. уменьшение чувствительности НЦЦ к медиаторам воспаления, которая модулируется ПГ. 4. ННА подавляют ЦОГ–2 в ЦНС, влияют на таламические центры болевой чувствительности, нарушают процесс суммации болевых импульсов, способствуют выделению В-эндорфинов. Уcиливают блокаду NMДА –рецепторов глутаминовой кислоты, уменьшают выделение медиатора боли – субстанции Р. Центральный компонент действия НПВС позволяет объяснить аналгезирующий эффект парацетамола, не влияющего на воспаление.
Аналгетический эффект, возникает через 0,5-2 часа. В порядке убывания болеутоляющего действия ННА располагаются: кеторолак>диклофенак>индометацин>аналгин>напроксен>фенилбутазон> ибупрофен >парацетамол>АСК.
NB!!! По силе обезболивающего действия ННА уступают НА в 15-100 раз; не вызывают физической зависимости (позволяет длительно употреблять ННА); эффективны при боли, связанной с воспалением.
МЕХАНИЗМ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ННА 
Механизм жаропонижающего действия ННА
Повышение температуры связано с образованием сильных эндогенных пирогенов интерлейкина 1 и 6, ПГ Е в нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах, которые активируют ростральный отдел гипоталамуса. Гипертермическая реакция (выше 380 С) может стать причиной гипоксии, отека мозга и возникновения судорог. ННА
· Уменьшают образование ПГ Е в результате блокады ЦОГ в ЦНС, что изменяют функции нейронов рострального отдела гипоталамуса и ведет к
· снижению тонуса СДЦ и расширению периферических сосудов;
· повышению активности вегетативных центров гипоталамуса и усилению потоотделения;
· происходит усиление теплоотдачи путем повышения конвекции и испарения. Ведущим механизмом понижения температуры у детей является увеличение потоотделения, а у взрослых – расширение сосудов.
Антипиретическое действие
· возникает через 0,5-2 часа после 1-кратного приема;
· проявляется при повышенной температуре, нормальную температуру тела ННА не изменяют, чем отличаются от нейролептиков, которые могут снижать и нормальную температуру тела;
· применять ННА следует лишь при температуре превышающей 380 С, у детей с судорожной готовностью 37,5-38 0 С;
Субфебрильная температура стимулирует защитные силы организма:
- повышает мобилизацию (миграция) лейкоцито, активность фагоцитоза;
-повышает продукцию интерферона, ферментов лизосом.
В порядке убывания жаропонижающего эффекта ННА располагаются: пдиклофенак>пироксикам>аналгин>индометацин>напроксен >ибупрофен>бутадион> мефенамовая кислота >парацетамол = АСК.