Глава 2. Иммунотерапия больных раком молочной железы.

Основными положениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:

1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся от нормальных;

2) при экспериментальном канцерогенезе и предраковых забо­леваниях человека наблюдается недостаточность иммунной системы;

3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состояния иммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;

4) более высокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшим прогнозом.

Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.

Иммунотерапия со временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей, так как является физио­логически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процес­сом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должны быть нацелены на коррекцию им­мунной системы при проведении специальной терапии и в отдален­ные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и эли­минации из организма оставшихся опухолевых клеток. Иммуноте­рапия требует динамического наблюдения за состоянием иммунной системы больного.

Активная иммунотерапия.

Активная специфическая иммунотерапия. Целью ее является ин­дукция в организме онкологического больного иммунных реакций против ассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще, лизированных, убитых облучением, хими­ческими препаратами опухолевых клеток. Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп, липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибри­дизации опухолевых и нормальных клеток.

Применение специфической активной иммунотерапии ограничи­вается двумя трудностями:

1. специфический антиген рака молоч­ной железы не выделен, применение опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);

2. возмож­на индукция феномена иммунного усиления роста опухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами, поэтому клинические исследования специфической активной имму­нотерапии не вышли за пределы эксперимента.

Активная неспецифическая иммунотерапия. Применение неспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, что противоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организма и о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию иммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активацию иммунологических реак­ций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественными килле­рами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяют бактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более раз­работана, чем другие виды иммунотерапии.

Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосред­ственно в опухоль.

Препарат оказывает разностороннее влияние на иммунную си­стему больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многосту­пенчата. На первом этапе (специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй этап — это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных факторов, продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальней­шем активированные макрофаги неспецифически разрушают опу­холевые клетки и, в свою очередь, продуцируют фактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием вакцины БЦЖ увеличивается выработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции, что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В то же время вакцина БЦЖ может повышать актив­ность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета. Увеличение интерферонообразования способ­ствует активации ЕКК.

БЦЖ-терапия может вызывать осложнения: активацию опухо­левого процесса, развитие диссеминированной инфекции (отмеча­ется редко, возможен летальный исход), лихорадку, дисфункцию печени, тошноту, рвоту. При введении больших доз БЦЖ возмож­ны реакции со стороны кожи (дерматиты и местный воспалитель­ный процесс). Вакцинация БЦЖ может осложниться лейко- и лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения. Как правило, осложнения не требуют лечения. Иногда целесообразно назначать тонизирующие средства, препараты, стимулирующие диурез (в целях детоксикации), восполняющие объем крови.

Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды микробного и дрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан, маннозин, лентинон, продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из дрожжевых полисахаридов, перспек­тивны. Они мало токсичны, мало пирогенны, не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.

Многие полисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное действие, увеличивают продукцию гормонов надпочеч­ников и обусловливают гипергликемию, повышают неспецифичес­кую резистентность организма, стимулируют антителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее полно изучен зимозан.

Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но угнетает рост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышает противоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.

Производные имидазола. Из этой группы препаратов наибольшее распространение получил левамизол. Исследованы так­же иммуномодулирующие свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производных имидазола.

Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом отношении имитирует действие гор­мона тимуса. Левамизол восстанавливает эффекторные функции пе­риферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.

Таким образом, левамизол восстанавливает нарушения клеточ­ного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Спленин - биологически активный препарат, небелковый эк­стракт селезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике, но при лече­нии онкологических заболеваний его эффективность изучена недостаточно. Отмечено, что этот препарат улучшает общее состояние иноперабельных больных онкологическими заболеваниями (умень­шает боль, улучшает клеточный состав крови, повышает аппетит), ослабляет тяжесть течения лучевых реакций, активирует антиток­сическую функцию печени Спленин оказы­вает противовоспалительное и противоаллергическое действие, опосредованное гормонами коркового вещества надпочечников. Многогранность действия препарата связывают со стабилизирую­щим влиянием его на плазматические мембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.

Особый интерес представляют исследования влияния спленина на иммунную систему. В эксперименте показано, что введение пре­парата после инъекции антигена (чужеродных эритроцитов) угне­тает развитие аутоиммунной клеточной реакции, но стимулирует специфический иммунный клеточный ответ: инъекции препарата в период иммунизации животных усиливают антителообразование. С помощью спленина можно нормализовать количественные и фун­кциональные показатели Т-системы иммунитета, активность фагоцитирующих клеток, обмен гистамина и комплементарную актив­ность сыворотки крови больных.

Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор противовирусной природы. В онкологической клинике интерферон стали применять сразу после успешных экспериментальных исследований. Положитель­ный терапевтический эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную терапию больных различными злока­чественными новообразованиями, в том числе раком молочной же­лезы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение с примене­нием интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.

В механизме противоопухолевого действия интерферона выде­ляют его иммуномодулирующие свойства и непосредственное влия­ние на опухолевые клетки. Получены данные о том, что интерферон стимулирует киллерную активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макро­фагов, продукцию антител. Интерферон также активирует неспецифи­ческие факторы противоопухолевой защиты. Прямое действие его на клетки неоплазм связано со способностью тормозить пролифе­рацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливать эк­спрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон оказывает различ­ные биологические эффекты на организм. Практическое значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение β- и γ-интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое дей­ствие.

Таким образом, применение интерферона в клинике было эф­фективно у некоторых больных, но следует помнить, что необосно­ванная дозировка препарата может привести к стимуляции опухо­левого роста. Необходимы дальнейшие исследования в целях оценки противоопухолевого действия интерферона, разработки оптимальных доз и схем введения пре­парата, рационального сочетания его с лучевой терапией и химио­терапией. Дальнейший прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан с получением высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.

Деблокирующая терапия заключается в предотвращении (или замедлении) образования сывороточных блокирующих факторов или элиминации их из организма. Этот вид неспецифической имму­нотерапии включает замену плазмы (плазмаферез), отмывание аутологичных лейкоцитов, а также «деблокаду» выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов можно добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.

Пассивная иммунотерапия - вид терапии, при котором в орга­низм вводят извне готовые эффекторы противоопухолевых реакций (противоопухолевые антитела, сенсибилизированные к антигенам клетки, ассоциированным с опухолью).

Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но занимает в онкологической клинике небольшое место, если не считать широко распространенной гемотрансфузионной терапии, ко­торую в определенной степени можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду того, что больной получа­ет с перелитой кровью готовые антитела к множеству антигенов. Специфическая пассивная иммунотерапия разрабатывается пока только в эксперименте и успехи ее зависят от выделения специфи­ческого опухолевого антигена и, следовательно, от получения воз­можности выработки специфических (в том числе моноклональных) антител. С помощью противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения или предотвращения развития эксперимента­льных опухолей, чаще вирусиндуцированных. Экспериментальные исследования по этой проблеме не привели к значительным дости­жениям: эффект от лечения аллогенными и гетерогенными антисы­воротками был непостоянен и непредсказуем. Кроме того, проведе­ние иммуноглобулинотерапии иногда вызывало усиление опухоле­вого роста у животных. Это препятствовало широкому внедрению специфической пассивной иммунотерапии в клинику.

Адоптивная иммунотерапия. Различают неспецифическую и спе­цифическую адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана на увеличение возможностей иммунокомпетентных клеток за счет пе­релитых донорских, вторая - на разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами, обладающими специфичес­кими противоопухолевыми детерминантами.

Адоптивная (от англ. to adopt - усыновлять, присваивать) им­мунотерапия предусматривает инфузию в организм клеток или фрак­ций этих клеток, способных опосредовать цитолитическое действие на антигенизмененные или чужеродные клетки. Этот вид иммуно­терапии имеет преимущество перед активной иммунотерапией, так как не требует иммунокомпетентности организма, что очень важно при проведении ее у больных онкологическими заболеваниями, у зна­чительной части которых наблюдается выраженный иммунодефицит.

Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой опухоли. Хорошо изученным методом является вве­дение вакцины БЦЖ в узел опухоли и в область, прилегающую к новообразованию. В опухолях, инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ее метанольной экстракции, развивается воспалительная реакция с инфильтрацией моноцитами и гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическим изменениям и заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.

Комбинированная иммунотерапия. Развитие недостаточности иммунной системы при росте злокачественных новообразований обу­словливает целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап - иммунореабилитация, II - активация клеточно-опосредованных про­тивоопухолевых иммунных реакций. Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не да­ют положительного эффекта у больных онкологическими заболева­ниями на фоне значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммунной системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.

Разработаны различные варианты комбинированной иммуноте­рапии, включающие введение левамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других иммуномодуляторов. Клиничес­кие исследования свидетельствуют о том, что комбинация различ­ных видов иммунотерапии более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Однако комбинированная иммунотерапия проводится еще эмпирически. Определение оптимальных доз препаратов, по­следовательности различных воздействий на иммунную систему, их длительности требуют много усилий исследователей.

Иммуномодулирующая терапия рассчитана на повышение ак­тивности эффекторных клеток иммунной системы. Однако при этом может развиться блокирование функций иммунокомпетентных кле­ток сформировавшимися в повышенных количествах антителами против опухолеассоциированных антигенов, комплексами антиген - антитело, а также вследствие повышения активности функций клеток-супрессоров. В таких случаях рекомендуется назначать средст­ва, способствующие выведению комплексов антиген - антитело из организма: купренил (D-пеницилламин), спленин, унитиол и др. По­вышать эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, сни­жать явления интоксикации и кратковременно уменьшать содержа­ние ЦИК можно проведением гемосорбции угольными сорбен­тами.

Заключение.

Рак молочной железы является системным заболеванием, уже на ран­них стадиях связанным с нарушениями состояния иммунной систе­мы. Прогрессирующий рост опухоли сопряжен с нарастанием сдви­гов клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, с пре­валированием иммунодепрессирующих механизмов: с активацией клеток-супрессоров, повышением уровня блокирующих факторов в сыворотке крови, угнетением эндокринной функции тимуса, усиле­нием глюкокортикоидной функции коркового вещества надпочеч­ников.

Важным аспектом лечения рака молочной железы является обы­чно проводимое удаление регионарных лимфатических узлов. Име­ются разные мнения о роли регионарных лимфатических узлов при развитии рака молочных желез. С помощью исследования актив­ности лимфоцитов in vitro (РБТЛ на ФГА, торможения миграции лейкоцитов в присутствии ассоциированных с опухолью антигенов и др.), показано, что функциональная активность лимфоцитов ре­гионарных лимфатических узлов без метастазов значительно выше, чем клеток периферической крови. Это различие особенно выражено в реакциях на опухолевые антигены. На основании этого R. Ellies и соавторы (1975) рекомендуют при I стадии рака молочной желе­зы проводить лишь мастэктомию без удаления регионарных лимфа­тических узлов.

Поиск информативных маркеров рака молочной железы пока не завершается разработкой метода ранней специфической диагности­ки заболевания. Однако определение некоторых из них в поражен­ных тканях гистохимическими методами позволяет выявить даже единичную опухолевую клетку, что невозможно при применении обычных исследований. Для каждой больной можно подобрать ин­дивидуально комплекс маркеров, который позволил бы объективи­зировать оценку эффективности лечения, своевременно сигнализи­ровал бы о развитии рецидивов и метастазов.

С большими надеждами связаны исследования по разработке методов специфической и неспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные литературы последних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ о том, что иммунотерапия может быть эффективна у больных, у которых удалена основная масса опухолевых клеток.

Применение неспецифической активной иммунотерапии у боль­ных раком молочной железы позволяет не только улучшить непо­средственные результаты лечения, но и увеличить продолжитель­ность безрецидивного периода и выживаемость больных, подверг­шихся радикальному лечению. Это является основанием для более широкого использования и рационального комбинирования средств, повышающих функциональную активность иммунной системы.

Список литературы.

1. Александер С. К. // Изучение мембранного антигена эпителиальных клеток молочной железы человека как маркера для радиоиммунной коррекции рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

2. Александров Н.Н., Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Фрадкин С.З. // Изучение иммунологической реактивности больных дисгормональными гиперплазиями и раком молочной железы и влияние на нее некоторых видов лечения. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

3. Боева М., Хаджикирова М., Дончев Т. // Изменение иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе лечения. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

4. Виторган Ю.Е. // Клиническое применение иммунологических тестов при ранних формах рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

5. Городилова В.В., Мандрик Э.В., Ермошина М.В. // Опухолеассоциированные антигены из ткани рака молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

6. Гриневич Ю.А., Каменец Л. Я., Билынский Б.Т., Лобода В.И. Иммунология и иммунотерапия опухолей молочной железы. Киев, "Здоровья", 1990.

7. Закенфельд Г.К., Берзиня В.Ю., Лея Д.П. // Иммунокомпетентность организма больных диссеминированными формами рака молочной железы при полихимиотерапии. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

8. Коханова И.Д, Соркин Э.Е. // Иммуногистохимическое изучение некоторых антигенов молочной железы человека. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

9. Кочеткова В.А, Джубалиева С.К. // Иммунологический тест в диагностике рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.

10. Куницына Т.А., Еремина О.Ф. // Иммунокомпетентность организма больных раком молочной железы в процессе лечения и реабилитации. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

11. Мандрик Э.В., Островцев Л.Д., Куприянов А.А. // Иммунный ответ организма больных раком молочной железы на оперативное удаление опухоли. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

12. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. Москва, 1996.

13. Пол. У. Иммунология. Москва, "Мир", 1989.

14. Трапезников Н.Н., Кадагидзе З.Г., Купин В.И. // Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных раком молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.

15. Уманский Ю.А., Гудим-Левкович К.А., Мосиенко М.Д., Евсеева А.И. // Соотношение специфических и неспецифических показателей иммуного ответа организма больных раком молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.