Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды.
В условиях аптеки готовят следующие растворы со сложными стабилизаторами:
- растворы глюкозы 5, 10, 20, 25% - сложный стабилизатор Вейбеля, 5% от объема раствора;
- раствор апоморфина гидрохлорида 1% - 0,5 анальгина + 0,2 цистеина + 40 мл кислоты хлористоводородной 0,1М на 1 л раствора;
- раствор викасола 1% - 1,0 натрия метабисульфита + 1,84 мл кислоты хлористоводородной 0,1М на 1 л раствора;
- растворы этазола натрия 10 и 20% - 3,5 натрия сульфита безводного + 1,0 и 2,0 натрия гидроцитрата соответственно на 1 л раствора;
- растворы новокаина для ЛОР-практики 2%, 5%, 10% - 4 мл, 6 мл, 8 мл раствора 0,1 М кислоты хлористоводородной соответственно + 0,5 натрия тиосульфата на 1 л раствора.
Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0-3,0 образуется токсичный гетероциклический альдегид - оксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание раствора в желтый цвет. При рН 3,0-4,1 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Кроме того, процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (Fe, Си).
ГФ Х предписывает стабилизировать растворы глюкозы стабилизатором Вейбеля по следующей прописи:
Натрия хлорида 5,2 г
|
|
Кислоты хлористоводородной разбавленной (8,3%) 4,4 мл
Воды для инъекций до 1 л
При приготовлении растворов глюкозы (независимо от ее концентрации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5% от объема раствора.
Для стабилизации больших объемов добавляем:
натрия хлорида 0,26
кислоты хлористоводородной 0,1 М до рН 3-4,1 (5 мл)
воды для инъекций до 1 л
Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточно. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида образуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глюкозы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окислительно-восстановительной реакции. Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не отражает всей сложности происходящих процессов.
Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчивостью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мостиками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.
|
|
При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора образуются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 % раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилизатора.
Большое значение для стабильности приготавливаемых растворов имеет качество самой глюкозы, которая может содержать кристаллизационную воду (10%). При использовании глюкозы водной ее берут больше, чем указано в рецепте. Расчет производят по формуле:
где х - необходимое количество глюкозы;
а - количество глюкозы безводной, указанное в рецепте;
б - процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа.
Для стабилизации 2, 5 и 10 % растворов новокаина для ЛОР-практики добавляют кислоты хлористоводородной 0,1 М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора. Это объясняется тем, что в растворах новокаина высокой концентрации возможен гидролиз окисление по аминогруппе.
N.b.! В сигнатуре обязательно должно быль указание врача: «Для ЛОР-практики».
Растворы, полученные таким методом, устойчивы 90 суток [2].
Пример рецепта..: Solutionis Glucosi 40% - 100 mlеtur!
D. S. По 10 мл внутривенно.
Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор. В процессе тепловой стерилизации в растворах глюкозы протекают процессы окисления и карамелизации с образованием фармакологически неактивных и токсичных соединений. Для стабилизации используем сложный стабилизатор Вейбеля.
|
|
Свойства: глюкоза - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса, легко растворима в воде (1:5). Квалификация - «Годен для инъекций» содержание бактериальных эндотоксинов не более 2,5 ЕЭ/мг (Lal-тест).
Расчеты: глюкозы водной: 
гр.
Рабочая пропись:
глюкозы водной
(марки «годен для инъекций») 44,4
стабилизатора Вейбеля 5мл
воды для инъекций теплой до 100мл
V=100мл
Так как раствор высокой концентрации, для растворения используем теплую воду для инъекций.
Технология: в асептических условиях [11] в стерильной мерной колбе емкостью 100 мл в части свежепрокипяченной воды для инъекций растворяют 44,4 глюкозы водной, добавляют 5 мл стабилизатора Вейбеля, доводят водой для инъекций до 100 мл.
Пробу раствора отдают провизору-аналитику для качественного и количественного анализа действующих веществ, стабилизатора, рН.
После получения положительного результата анализа приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска через двойной стерильный бумажный фильтр с подложенным в устье воронки тампоном из длинноволокнистой ваты. Первую порцию фильтрата собирают в подставку, чтобы очистить вату от волокон, затем фильтруют в отпускной флакон. Фильтрат из подставки перефильтровывают.
Флакон укупоривают резиновой пробкой и проверяют раствор на отсутствие механических примесей с помощью прибора УК-2 на черном и белом фоне. Если при просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют.
Флакон укупоривают алюминиевым колпачком «под обкатку», на котором графитным карандашом делается надпись: название раствора, концентрация, подпись фармацевта.
Раствором стерилизуют при 120°С в течение 12 минут [4], не позднее, чем через 3 часа после изготовления. Повторная стерилизация не допускается. Сразу же после окончания стерилизации флакон необходимо убрать из стерилизатора во избежание протекания процессов разложения.
После охлаждения раствор передают на контроль. Проверяют:
прозрачность, цвет;
механические примеси;
герметичность укупорки;
Если готовится серия, один флакон из серии подвергается полному химическому анализу.
ППК
Дата № рецепта
Aquae pro injectionibus g.s.
Glucosi 44,4 (вл. 10%)Wejbeli 5 mlpro injectionibus ad 100 ml
Vобщ = 100 ml
Приготовил: (подпись)
Проверил:(подпись)
Отпустил: (подпись)
Этикетки: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей", на этикетке указывается название раствора, концентрация, состав.
Срок хранения: 30 суток [10].
4. Стабилизация суспензий
Суспензия - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных ЛВ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.
Лекарственные вещества, образующие суспензии, классифицируют на:
. Гидрофильные - висмута нитрат основной, цинка оксид, магния оксид, крахмал, глина белая, алюминия гидроокись, магния карбонат основной, кальция карбонат.
. Гидрофобные
. С нерезко выраженными свойствами (терпингидрат, фенилсалицилат, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин, тальк).
. С резко выраженными свойствами (камфора, ментол, тимол).
Суспензии гидрофильных веществ в стабилизации не нуждаются. В качестве стабилизаторов суспензий гидрофильных веществ в аптеках применяют желатозу, камеди, иногда растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (1,0-2,0 г 5%-ного раствора на 1 г вещества), бентонит, глицерам, твины (0,1-0,2 г на 1,0г вещества), спены, молоко сухое.
В условиях аптеки чаще всего используется желатоза - аморфный порошок желтоватого цвета со своеобразным запахом, солоноватого вкуса, легко растворима в воде (1:10).
Количество желатозы расчитывается исходя из свойств вещества.
0,5гр желатозы на 1гр нерезкогидрофобного вещества;
1гр желатозы на 1гр резкогидрофобного вещества.
Технология изготовления для нерезкогидрофобных веществ: в ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, добавляем желатозу в количестве ½ от массы вещества и жидкость из прописи в количестве ½ от массы вещество+желатоза (по правилу Дерягина), измельчаем до получения первичной пульпы, добавляем частями оставшуюся жидкость, перемешиваем, переносим в отпускной флакон.
Технология для резкогидрофобных веществ: в ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют ровное количество 90% этанола (трудно измельчаемые вещества), после испарения спирта добавляем желатозу в равном количестве и жидкость из прописи в количестве ½ от массы вещество+желатоза (по правилу Дерягина), измельчаем до получения первичной пульпы, добавляем частями оставшуюся жидкость, перемешиваем, переносим в отпускной флакон.
Суспензии серы: для изготовления суспензий из серы не применяются общепринятые стабилизаторы, они уменьшают фармакологическую активность серы. Используется мыло медицинское в количестве 0,1 гр\1 гр серы. Мыло стабилизирует суспензию, открывает поры кожи, способствуя глубокому проникновению серы. Данный стабилизатор должен быть указан врачом. Если не указан - серу растирают со спиртом или глицерином.
Суспензии талька готовятся без стабилизатора благодаря его высокой дисперсности. Для гидрофилизации поверхности растирают тальк с глицерином [2].
Пример рецепта:
Rp.: Mentholi 0,2
Natrii chloride 0,5purificatae 100 ml.D.S Наружное. Для полосканий.
Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для наружного применения - суспензия вещества с резко выраженными гидрофобными свойствами, для стабилизации используем желатозу.
Свойства:
ментол - бесцветные кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом, летуч при обыкновенной температуре, очень мало растворим в воде (1:1800);
натрия хлорид - белый кристаллический порошок без запаха соленого вкуса, легко растворим в воде (1:3).
Расчеты: Ссусп = 
3%, готовят массо-объемным способом.
гр в-ва резко гидр. 
1 гр желатозы;
,2 гр в-ва резко гидр. 0,2 гр желатозы.
Ссум = 
3%, 
V не учитывают.
Ментол относится к трудно измельчаемым веществам, для облегчения измельчения используют спирт этиловый 95%:
гр в-ва резко гидр. 
10 кап. спирта этил. 95%;
,2 гр в-ва резко гидр. 
2 кап. спирта этил. 95%.
Рабочая пропись:
ментола 0,2
спирта этил. 95% 2 кап.
желатозы 0,2
натрия хлорида 0,5
воды очищенной 100 мл
Vобщ = 100 мл
Технология: В подставку отмеривают 100 воды очищенной, отвешивают 0,5 натрия хлорида, растворяют при перемешивании, фильтруют во флакон для отпуска.
В ступку помещают 0,2 ментола (хранится в шкафу пахучих и красящих, отвешивают на отдельных весах на специально отведенном для этого месте) растирают с 2 каплями спирта этилового 95%. После испарения спирта добавляют 0,2 желатозы и примерно 0,2 мл (несколько капель) раствора натрия хлорида из флакона (по правилу Дерягина). Перемешивают, получают пульпу.
Отдельными порциями добавляют оставшийся раствор, пермешивают, переносят получившуюся суспензию в отпускной флакон, укупоривают.
ППК
Дата № рецепта
Aquae purif. 100 mlchloridi 0,50,2. aeth. 95% gtts II0.2. Natrii chloride q.s
Vобщ = 100ml
Приготовил: (подпись)
Проверил:(подпись)
Отпустил: (подпись)
Этикетки: «Наружное», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей», «Перед употреблением взбалтывать».
Срок хранения: 3 суток.
5. Стабилизация эмульсий
Эмульсии - дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой и жидкой дисперсной фазой.
Эмульсии делят на две группы.
. Эмульсии первого рода, прямые (масло в воде).
. Эмульсии второго рода, обратные (вода в масле).
Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении, устойчивыми к механическим воздействиям, выдерживать воздействие высоких и низких температур, обеспечивать оптимальный фармакологический эффект. Нарушение устойчивости эмульсий при хранении связано с протеканием в системе коагуляции капель (их слияния, потери агрегативной устойчивости) [2].
В качестве стабилизатора в условиях аптеки чаще всего используется желатоза. Желатоза относится к группе амфотерных эмульгаторов. Эмульсии стабилизированы желатозой, имеют ограниченный срок годности. Иногда желатозу заменяют сухим молоком, яичным порошком, которые берут в количестве около 50% массы масла.
При отсутствии в аптеке желатозы эмульсии для внутреннего применения могут быть стабилизированы 10% гелем крахмала, который готовят из крахмала, взятого в количестве 50% массы масла или масляного раствора.
Пример рецепта:
Rp.: Emulsi oleosae 50,0
Camphorae 0,5
M. D. S. По одной столовой ложке 3 раза в день.
Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для внутреннего применения - микстура, представляющая собой масляную эмульсию типа м\в. Вид масла не указан, используют подсолнечное.
Свойства: масло подсолнечное - маслянистая жидкость желтого цвета, полувысыхающее, мало растворима в спирте, легко в эфире и хлороформе.
Камфора - белый кристаллический порошок с сильным запахом и охлаждающим вкусом, легко растворяется в жирных и эфирных маслах.
Масляные эмульсии неустойчивы, используют стабилизатор - желатозу.
Расчеты: количество масла не указано, берут из расчета 10,0 масла\100,0 эмульсии.
Эмульсия готовится по массе. Количество эмульгатора = ½ масла.
,5 камфоры + 5,0 масла=5,5\2=2,75 желатозы.
Количество воды для получения корпуса эмульсии =
½ массы масла и желатозы = 5,0 масла+2,75 желатозы = 7,75\ 2 ̴ 4 мл.
Воды для разбавления = 50,5 - (5,0 масла + 0,5 камфоры + 2,75 желатозы + 4 мл воды) = 38 мл.
Рабочая пропись:
масла подс. 5,0
камфоры 0,5
желатозы 2,75
воды для получения корпуса 4мл
воды для разбавления 38мл
Мобщ = 50,5
Технология: Отвешивают в чашку 5,0 масла подсолнечного, у шкафа пахучих и красящих отвешивают на специальных весах 0,5 камфоры, растворяют в масле при нагревании на водяной бане при 40-50°С.
В ступку помещают2,75 желатозы, растирают с 4 мл воды до растворения. По каплям добавляют остывший раствор камфоры в масле, тщательно эмульгируют (движение пестика - в одну сторону по спирали) до характерного потрескивания. Готовность можно проверить по капле воды - она не стекает быстро по стенке ступки, а медленно расплывается, оставляя широкий белый след. Частями добавляют остальную воду при перемешивании.
Полученную эмульсию переносят в отпускной флакон известной массы.
ППК
Дата № рецепта
Olei Helianthi 5,0
Camphorae 0,52,75purif. 4,0purif. 38,0
Мобщ = 50,5
Приготовил: (подпись)
Проверил:(подпись)
Отпустил: (подпись)
Этикетки: «Внутреннее, Микстура», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей», «Перед употреблением взбалтывать».
Срок хранения: 3 суток.
Заключение
На основании приведенных фактов, можно сделать следующие выводы.
Стабилизация необходима и является ключевым действием для сохранения физико-химической и фармакологической устойчивости лекарственного препарата.
До сих пор химические методы стабилизации, основанные на введении стабилизаторов, находят значительное распространение, особенно при стабилизации инъекционных растворов, суспензий, эмульсий Стабилизация инъекционных растворов лекарственных веществ предотвращает образование неактивных и токсичных соединений, которые могут стать причиной смерти пациента. Стабилизация гетерогенных лекарственных форм (суспензий и эмульсий) сохраняет устойчивость системы, предотвращает расслоение, коагуляцию и оседание частиц.
На базе прохождения практики по фармацевтической технологии в аптеке № 302 г. Самара готовят следующие виды лекарственных форм со стабилизаторами:
- растворы новокаина 0,25%, 0,5%, 1%, 2%;
- раствор глюкозы 40%;
- растворы аскорбиновой кислоты 5%, 10%;
- растворы новокаина 2%, 5% 10% для ЛОР-практики;
- суспензии с ментолом, тальком, серой;
- прямые эмульсии типа «масло в воде».
Данные лекарственные формы готовятся по всем правилам с соблюдение санитарных норм.
Физические и микробиологические методы стабилизации в данной аптеке не используются ввиду отсутствия необходимой аппаратуры.