I. ВВЕДЕНИЕ
Термин – 1810 год. Тр-р = успокоитель (франц.)
Группа в 1950-е – мепробамат.
Клиническое использование 1960г. – бензадиазепины.
Применяются при невротических и неврозоподобных систояниях.
«Анксиолитики» - от латинского anxietes – страх, тревожное состояние;
«Атарактики» - от греческого ataraxia – невозмутимость духа;
Антифобические средства
Транквилизирующие свойства обнаружены у веществ с различной химической структурой. Но большинство препаратов являются производными бензадиазепина. Отдельные представители были рассмотрены в темах «Снотворные средства», «Противосудоржные средства».
АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)
I. Производные бензодиазепина
1. препараты с выраженной анксиолитическим и седативным действием.
Могут обладать противосудорожным, миорелаксирующим и снотворным действием.
Препараты длительного действия:
Диазепам
Феназепам
Препараты короткой и средней продолжительности действия:
Алпразолам
Лоразепам
Нитрозепам
Оксазепам
2. «Дневные» транквилизаторы.
В терапевтических дозах не проявляется противосудорожное, миорелаксирующее, седативное и снотворное дейсьтвие.
Медазепам
Тофизопам
II. Производные различной химической структуры (небензодиазепиновой)
Гидроксизин
Афобазол
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ транквилизаторов бензадиазепинового ряда:
Бензадиазепины являются агонистами БД – рецепторов, которые входят в состав постсинаптического ГАМКа-рецепторного комплекса в:
а) лимбической системе мозга,
б) таламуса,
в) гипоталамуса,
г) восходящей, активирующей части РФ ствола мозга,
д) вставочных нейронах спинного мозга.
БД повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК. В результате повышается частота открывания каналов для Cl− внутрь нейрона, угнетается межнейрональная передача, усиливается тормозное влияние ГАМК в соответствующих отделах ЦНС. Существует три подкласса БД – рец (БД – 1, 2, 3).
Влияние на ГАМК – передачу – основной механизм действия бензадиазепиновых транквилизаторов. Но определенную роль в реализации других эффектов Тр. могут играть и другие медиаторные системы.
II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ.
1. Основной эффект – анксиолитический, является обязательным для всех транкви-лизаторов и определяет их применение.
«Анксиолитический» - против тревоги, против страха.
Снижается эмоциональная возбудимость и напряжение, уменьшается волнение и тревога. Появляется выдержка, самообладание, улучшение настроения, повышается инициатива, контактность. В результате человек более адекватно реагирует на трудные и стрессовые ситуации, уменьшается робость, неуверенность в себе. Влияние на БД-2 рецепторы лимбической системы.
2. Седативное действие (успокаивающее) – ↓ возбудимости, дневной активности, ↓ концентрация внимания, скорость реакции.
3. Снотворное действие. Можно рассматривать, как углубление седативного эффекта. Ускоряется засыпание, нормализуется глубина и продолжительность сна (нитразепам). Снотворное и седативное действие – БД-1 рец. ретикулярной формации, таламуса.
4. Миорелаксирующее действие. В отличии от периферических миорелаксантов, которые оказывают влияние на уровне нервно – мышечной передачи. Транквилизаторы, тормозят передачу нервного импульса на уровне спинного мозга, т.е. являются центральными миорелаксантами. Бд-2 рец. спинного мозга.
5. Противосудорожное действие. Угнетают двигательные зоны коры головного мозга, увеличивая порог судорожной реакции. Эффективны при судорогах различной этиологии. БД-3 рецепторы.
6. Потенцируют действие наркозных и анальгезирующих средств.
7. Влияние на ВНС. Многие вещества могут оказывать М – ХЛ действие.
III. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
1. Неврозы, невротические реакции, нетяжелые пограничные состояния (психопа-тии) лечение производит врач-психиатор.
#
Неврозы – функциональные расстройства ВНД, которые сопровождаются трево-гой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной неустойчивостью, быстрой утомляемостью, нарушением сна.
Проявляются как неврастения, неврозы навязчивых состояний, истерия, депрес-сивный невроз.
2. Как противосудорожные средства (эпилептический статус – в/в диазепам), при гипертонусе скелетных мышц некоторые виды судорожных припадков, особенно у детей.
3. В составе премедикации перед хирургическими или диагностическими процедурами (у больных с высокой психоэмоциональной реакцией на предсто-ящую реакцию).
Транквилоанестезия (атаралгезия) (опиойдный анальгетик + транквилизатор). В педиатрии и геронтологии, а так же у больных с высоким анестезиологическим риском.
4. В качестве снотворных средств, если нарушение сна связано с неврозоподобным состоянием.
5. Купирование алкогольного абстинентного синдрома, в составе комплексной терапии для облегчения таких симптомов, как нервное напряжение, беспокойство, возбуждение, тревога, тремор.
6. При психо-соматических расстройствах. Хронические соматические заболевания в развитии которых большая роль принадлежит психогенному фактору, т.е. наблюдается повышенная возбудимость, нервное напряжение (ИБС, ГБ, бронхиальная астма, диарея, …)
Побочные эффекты:
В терапевтических дозах транквилизаторы не вызывают серьезных побочных эф-фектов со стороны внутренних органов и систем. Могут возникать тошнота, слабость, головные боли, кожные реакции и др., которые носят обратимый характер.
Из характерных побочных эффектов следует отметить влияние на нервную систему:
А) седатация, понижение реакции, внимания, работоспособности, дневная сонли-вость. Выраженность реакции будет зависить от конкретного препарата;
Б) нарушение координации, шаткая походка, слабость скелетных мышц;
В) «синдром отмены» - нарушение сна, ухудшение настроения, головные боли, вегетативные нарушения. Факторы риска: высокие дозы, длительные куры, алкоголь.
Г) привыкание (через 6 месяцев) и лекарственная зависимость (у некоторых больных через месяц лечения)
Постоянный курс лечения не должен превышать 3 месяца. Лучше лечение проводить короткими курсами с перерывами (7-10 дней). Если симптомопатологии возобновились, начать прием препаратов.
Противопоказания:
- миастения;
- почечная и печеночная недостаточность\4
- беременность, лактация;
- работа, требующая быстрой реакции и внимания;
- повышенная чувствительность к бензадиазепинам;
- различные виды зависимости.
С осторожностью назначают больным преклонного возраста с органическими поражениями ЦНС, при глаукоме. Не сочетают с алкоголем.
Введение БД роженице может вызвать у новорожденного приступ апноэ, гипотонию, гипотермию, отказ от пищи = «синдром пассивно младенца».
#
Специфическим антагонистом бензадиазепинов является Флумазенил. Блокирует БД-рец, вводят в,в.
IV. ПРЕПАРАТЫ.
Большинство – бензадиазепины.
Транквилизаторы вводят внутрь и парентерально. Они хорошо всасываются из ЖКТ, проникают в различные ткани, подвергаются метаболизму в печени с образова-нием активных и неактивных метаболитов и конъюгатов. БД и их метаболиты связываются с белками плазмы (70-95%).
Т½ у различных препаратов, с учетом действия активных метаболитов, колеблется по разным данным от 10 до 100, 200 часов, т.е. при ежедневном 2-3 – кратном приеме возможна кумуляция. При назначении пожилым людям дозу уменьшают на ½. Выводятся через почки, небольшая часть – кишечник.
Препараты с выраженным седативным эффектом и высокой активностью:
Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) широко применяется. Оказывает более
СН3 О выраженное противосудорожные и миорелаксирую-
N щее действие по сравнению с элениумом. Обладает
холинолитическим действием, индуктор ферментов
печени, уменьшает сократительную функцию матки.
Т½=21-37 часов. В крови длительно циркулируют ак-
Cl N тивные метаболиты.
Форма выпуска: табл. 0,005, амп. 0,5% 2 мл
 |
Феназепам – по силе анксиолитического, седативного и снотворного действия превосходит другие рассматриваемые здесь транквилизаторы. Поэтому может исполь-зоваться не только при невротических, но и психотических состояниях. Сильнее выражены побочные эффекты. Т½=24-48 часов.
Ф.в. табл. 0,0005 и 0,001г; амп. 3% р-р – 1 мл.
Оксазепам (нозепам, тазепам) по активности уступает элениуму, но менее токсичен и лучше переносится. Т½=10 час.
Форма выпуска: таблетки 0,01.
Лоразепам (лорафен, мерлит) – по фармакологическим свойствам близок к диазепаму. Выраженный снотворный эффект.
Ф.в. – табл. 0,025
Алпразолам (ксанакс, хелекс) + антидепрессивное действие, умеренное снотворное. Нет активных метаболитов. Эффективен при фобиях, повышенной тревожности, тревожно-депрессивном синдроме.
Ф.в. – табл. 0,0025; 0,005
Препараты без выраженного седативного эффекта.
Медазепам (мезапам, рудотель) обладает умеренным анксиолетическим действи-ем, но в терапевтических дозах не оказывает выраженного седативного миорелаксиру-ющего действия, нет снотворного и противосудорожного эффекта. Т.к. препарат мало нарушает работоспособность в течение дня, его называют «дневным» транквилизатором.
Форма выпуска: таблетки 0,01.
Грандаксин (тофизепам) не обладает седативным, миорелаксирующим, противо-судорожным действием. В отличие от других препаратов оказывает стимулирующее, «растормаживающее» действие. Является психовегетативным регулятором.
ПК: заболевания, сопровождающиеся апатией, напряжением, пониженной актив-ностью, умеренным страхом, вегетативными расстройствами.
Форма выпуска: таблетки 0,02 и 0,05.