Используя суб-выборочный подход, мы показываем, что обнаружение обоих гетерозиготных (рис. 5c) и гомозиготные (рис. 5d) PTVs очень по-разному масштабируется среди человеческих популяций, что имеет последствия для разработки крупномасштабных исследований секвенирования для установления нокаутов человека, как описано ниже.
Обсуждение
Здесь мы описываем создание и анализ наиболее полного каталога (на наш взгляд) генетических вариаций, кодирующих белок человека на сегодняшний день, включающего высококачественные данные секвенирования экзом от 60 706 человек с различными географическими предками. Полученный набор вызовов обеспечивает беспрецедентное разрешение для анализа низкочастотных вариантов кодирования белка в человеческих популяциях, а также общественного ресурса (https://exac.broadinstitute.org) для клинической интерпретации генетических вариантов, наблюдаемых у больных с этим заболеванием.
Очень большой объем выборки ExAC также предоставляет возможности для анализа чувствительности генов человека к функциональным изменениям с высоким разрешением. Хотя предыдущие размеры выборки были адекватно использованы для оценки непереносимости генов на уровне вариации миссенса 11, 14, ExAC впервые предоставляет достаточную мощность для исследования генетической непереносимости PTVs, выделяя 3230 высокотолерантных генов LoF, 72% из которых не имеют установленного фенотипа заболевания человека в базах данных OMIM или ClinVar наблюдаемых генетических мутаций человека. Хотя это крайнее истощение PTVs, вероятно, выделит гены, в которых потеря одной копии была репродуктивно невыгодна в течение недавней истории человечества, не все высокие гены pLI приведут к смертельному заболеванию. Кроме того, гены болезни—особенно те, которые действуют после пост-репродуктивного возраста—не обязательно имеют высокие значения pLI (например, pLI из BRCA1 равно 0). В отдельной работе 33 мы показываем, что ExAC подобным образом обеспечивает способность идентифицировать гены, нетерпимые к изменению числа копий. Количественная оценка непереносимости генов к обоим классам вариабельности придаст дополнительную силу исследованиям заболеваний.
Ресурс ExAC предоставляет самую большую на сегодняшний день (по нашим данным) базу данных для оценки частоты аллелей для кодирующих белок генетических вариантов, обеспечивая мощный фильтр для анализа кандидатных патогенных вариантов при тяжелых заболеваниях Менделеева. Данные по частоте от ESP 1 они широко использовались для этой цели, но эти данные ограничены популяционным разнообразием и разрешающей способностью при частотах аллелей ≤ 0,1%. Поэтому ExAC обеспечивает существенно улучшенную мощность для Менделевского анализа, хотя он все еще ограничен в мощности при более низких частотах аллелей, подчеркивая необходимость более сложных стратегий фильтрации патогенных вариантов наряду с продолжающимися усилиями по агрегации данных.
Мы показываем, что различные популяции дают различные преимущества в открытии генно-разрушающих PTV, обеспечивая руководство для идентификации человеческих нокаутов для понимания функции генов. Выборка нескольких популяций, вероятно, была бы плодотворной стратегией для исследователя, исследующего общую вариацию PTV. Тем не менее, обнаружение гомозиготных PTV заметно усиливается в южноазиатских выборках, которые происходят в основном из пакистанской когорты с 38,3% лиц, самоотверженно сообщающих о том, что у них есть близкородственные родители, подчеркивая крайнюю ценность родственных когорт для обнаружения нокаута человека34, 35, 36 (рис. 5d). Другие подходы к обогащению для гомозиготности редких PTVs, такие как фокусирование на узких популяциях, уже оказались плодотворными 32 , 34.
Даже с этой большой коллекцией совместно обработанных экзом остается много ограничений. Во-первых, большинство пациентов с экссудативной патологией были выявлены в отношении биомедицински значимых заболеваний; хотя мы попытались исключить тяжелые заболевания у детей, включение как случаев, так и контроля за несколькими полигенными нарушениями означает, что экссудативная патология, безусловно, содержит варианты, связанные с заболеванием37. Во-вторых, будущим справочным базам данных было бы полезно включить более широкую выборку данных о человеческом разнообразии, особенно из недостаточно представленных групп населения Ближнего Востока и Африки. В-третьих, включение целых геномов также будет иметь решающее значение для изучения дополнительных классов функциональных вариаций и выявления некодирующих ограниченных регионов. Наконец, и это самое главное, детальные фенотипические данные недоступны для подавляющего большинства образцов ExAC; будущие инициативы, предусматривающие сбор последовательности и клинических данных из очень крупных когорт, будут необходимы для полного перевода результатов генетических исследований человека в биологическое и клиническое понимание.
Хотя набор данных ExAC превышает масштаб ранее доступных эталонных наборов данных частоты, многое еще предстоит получить за счет дальнейшего увеличения объема выборки. Действительно, тот факт, что даже самые редкие трансверсии имеют мутационные скорости 11 порядка 1 × 10-9, означает, что подавляющее большинство возможных нелетальных Snv, вероятно, существуют у некоторых живых людей. ExAC уже включает в себя >63% всех возможных белок-кодирующих переходов CpG на хорошо покрытых синонимичных сайтах; увеличение размера выборки на порядки величины в конечном итоге приведет к насыщению других классов вариации.
ExAC стало возможным благодаря готовности многочисленных крупных консорциумов, ориентированных на борьбу с болезнями, обмениваться своими исходными данными и наличию программного обеспечения и вычислительных ресурсов, необходимых для создания согласованного набора вариантов вызовов в масштабе десятков тысяч выборок. Создание еще более крупных баз справочных вариантов потребует дальнейшего акцентирования внимания на важности обмена геномными данными.
Методы
Обнаружение вариантов
Мы собрали около 1 петабайта необработанных данных секвенирования (файлы FASTQ) из 91 796 индивидуальных экзомов, полученных из широкого спектра консорциумов, ориентированных преимущественно на болезни (дополнительная таблица 2). Мы обработали эти экзомы через Единый информационный конвейер и выполнили совместный вариант вызова одиночных нуклеотидных вариантов (SNVs) и инделей по всем образцам, используя новую версию Гаплотипического конвейера набора инструментов для анализа генома (GATK). Обнаружение вариантов было выполнено в пределах определенной области экзома, которая включает в себя области кодирования Gencode v19 и фланкирующие 50 оснований. На каждом участке информация о последовательности от всех лиц использовалась для оценки доказательств наличия того или иного варианта у каждого лица. Полные сведения об обработке данных, вызове вариантов и ресурсах описаны в разделе Дополнительная информация разделы 1.1-1.4.
Оценка качества
Мы использовали различные источники данных внутренней и внешней валидации для калибровки фильтров и оценки качества фильтруемых вариантов (дополнительная таблица 7). Мы скорректировали стандартный вариант фильтрации сайта ГАТК 38 чтобы увеличить число одноэлементных вариантов, которые проходят этот фильтр, сохраняя скорость передачи одноэлементных данных 50,1%, очень близко к ожидаемым 50%, в последовательных трио. Затем мы использовали оставшиеся проходящие варианты для оценки фильтров глубины и качества генотипа по сравнению с > 10 000 образцами, которые были непосредственно генотипированы с использованием массивов SNP (Illumina HumanExome) и достигли 97-99% гетерозиготной конкордации, что согласуется с известными частотами ошибок для редких вариантов в генотипировании на основе чипов> 39. Относительно "платинового стандарта" генома, секвенированного с использованием пяти различных технологий 40, мы достигли чувствительности 99,8% и ложных скоростей обнаружения (FDR) 0,056% для одиночных вариантов нуклеотида (SNVs), и соответствуя скоростей 95,1% и 2,17% для вставок и делеций (indels), соответственно. Наконец, мы сравнили 13 репрезентативных не-финских европейских экзомов, включенных в набор вызовов, с их соответствующим 30× ПЦР-свободным геномом. Общий SNV и indel FDR составил 0,14% и 4,71% соответственно, в то время как для синглетов SNV он составил 0,389%. Общий ФДР по классам аннотаций missense, синонимичные и белковые усеченные варианты (включая индели) составили 0,076%, 0,055% и 0,471% соответственно (Дополнительные таблицы 5 и 6). Полная информация об оценке качества приводится в разделе 1.6 дополнительной информации.
Фильтрация проб
91 796 образцов были отфильтрованы на основе двух критериев. Во-первых, были удалены выборки, которые были выбросами для ключевых метрик (расширенные данные рис. 5b). Во-вторых, чтобы генерировать частоты аллелей на основе независимых наблюдений без обогащения аллелей болезни Менделя, мы ограничили набор данных окончательного релиза неродственными взрослыми с высококачественными данными последовательности и без тяжелой педиатрической болезни. После фильтрации осталось только 60 706 образцов, состоящих из ~77% захватов экзома Agilent (мишень 33 Мб) и ~12% захватов экзома Illumina (мишень 37,7 Мб). Полная информация о процессе фильтрации приведена в разделе Дополнительная информация 1.7.
Выпуск данных ExAC
Для каждого варианта были рассчитаны суммарные данные по качеству генотипа, глубине аллеля и количеству аллелей, специфичных для популяции, перед удалением всех данных генотипа. Этот файл сводки вариантов затем был функционально аннотирован с помощью variant effect predictor (VEP) с плагином LOFTEE. Доступ к этому набору данных можно получить через браузер ExAC (https://exac.broadinstitute.org), или загружено с: (ftp://ftp.broadinstitute.org/pub/ExAC_release/release0.3/ExAC.r0.3.sites.vep.vcf.gz). полная информация относительно аннотации набора данных ExAC описана в разделах 1.9–1.10 дополнительной информации.
Представление данных
Для определения объема выборки не использовались статистические методы. Эксперименты не были рандомизированы. Следователи не были слепы к выделению средств во время экспериментов и оценки результатов.
Рекомендации
1. 1
Fu, W. et al. Анализ 6 515 экзом показывает недавнее происхождение большинства вариантов кодирования белка человека. Природа 493, 216-220 (2012)
o РЕКЛАМА
o Статья
o академия Google
2. 2
Консорциум проекта "1000 геномов" - глобальный справочник по генетической изменчивости человека. Природа 526, 68-74 (2015)
3. 3
Li, H. & Durbin, R. вывод истории человеческой популяции из отдельных последовательностей цельного генома. Природа 475, 493-496 (2011)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
4. 4
Stoneking, M. & Krause, J. изучение истории человеческой популяции из древних и современных геномов. Природа Преподобный Жене. 12, 603–614 (2011)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
5. 5
Макартур, Д. Г. и др. Систематический обзор вариантов потери функции в генах, кодирующих белок человека. Наука 335, 823-828 (2012)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
6. 6
Bamshad, M. J. et al. Секвенирование экзом как инструмент для открытия генов болезни Менделя. Природа Преподобный Жене. 12, 745–755 (2011)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
7. 7
Макартур, Д. Г. и др. Руководство по изучению причинно-следственной связи вариантов последовательности при заболеваниях человека. Природа 508, 469-476 (2014)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
8. 8
Изучается Расшифровка Нарушений Развития. Крупномасштабное открытие новых генетических причин нарушений развития. Природа 519, 223-228 (2015)
9. 9
Fromer, M. et al. Мутации De novo при шизофрении вовлекают синаптические сети. Природа 506, 179-184 (2014)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
10. 10
Cooper, D. N. & Youssoufian, H. The CpG dinucleotide and human genetic disease. ГМ. Жене. 78, 151–155 (1988)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
11. 11
Samocha, K. E. et al. Структура для интерпретации de novo мутации в болезни человека. Природа Genet. 46, 944–950 (2014)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
12. 12
Tennessen, J. A. et al. Эволюция и функциональное влияние редкого варианта кодирования от глубокого секвенирования экзом человека. Наука 337, 64-69 (2012)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
13. 13
Гудбьяртссон, Д. Ф. и др. Крупномасштабное секвенирование всего генома исландской популяции. Природа Genet. 47, 435–444 (2015)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
14. 14
Petrovski, S., Wang, Q., Heinzen, E. L., Allen, A. S. & Goldstein, D. B. генетическая непереносимость функциональных изменений и интерпретация личных геномов. PLoS Genet. 9, e1003709 (2013)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
15. 15
Vicoso, B. & Charlesworth, B. эволюция на Х-хромосоме: необычные паттерны и процессы. Природа Преподобный Жене. 7, 645–653 (2006)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
16. 16
Jeong, H., Mason, S. P., Barabási, A. L. & Oltvai, Z. N. летальность и центральная роль в белковых сетях. Nature 411, 41-42 (2001)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
17. 17
Го, К.-И. и др. Сеть болезней человека. Proc. Наталь Акад. Sci. США 104, 8685-8690 (2007)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
18. 18
Rolland, T. et al. Карта протеомного масштаба сети взаимодействий человека. Ячейка 159, 1212-1226 (2014)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
19. 19
Itan, Y. et al. Индекс повреждения генов человека как подход на генном уровне к приоритезации вариантов экзома. Proc. Наталь Акад. Sci. США 112, 13615-13620 (2015)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
20. 20
Консорциум GTEx. Экспериментальный анализ экспрессии генотипа-ткани (GTEx): многотканевая регуляция генов у человека. Наука 348, 648-660 (2015)
21. 21
Bell, C. J. et al. Тестирование носителей тяжелых детских рецессивных заболеваний с помощью секвенирования следующего поколения. Sci. Перев. Медицинский. 3, 65ra4 (2011)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
22. 22
Xue, Y. et al. Распространенность вредных и болезнетворных аллелей у здоровых людей: анализ текущих прогнозов, базы данных мутаций и повторное выравнивание популяционного масштаба. - Ам. Джей Хум. Жене. 91, 1022–1032 (2012)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
23. 23
Piton, A., Redin, C. & Mandel, J.-L. XLID-вызывающие мутации и связанные с ними гены оспариваются в свете данных крупномасштабного секвенирования экзомы человека. - Ам. Джей Хум. Жене. 93, 368–383 (2013)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
24. 24
Richards, S. et al. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательности: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Женет. Медицинский. 17, 405–423 (2015)
o Статья
o академия Google
25. 25
Chagnon, P. et al. Мутация миссенса (R565W) в Cirhin (FLJ14728) в детском циррозе печени североамериканских индейцев. - Ам. Джей Хум. Жене. 71, 1443–1449 (2002)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
26. 26
Stenson, P. D. et al. База данных мутаций генов человека: создание комплексного хранилища мутаций для клинической и молекулярной генетики, диагностического тестирования и персонализированной геномной медицины. ГМ. Жене. 133, 1–9 (2014)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
27. 27
Dewey, F. E. et al. Последовательность к медицинским фенотипам: основа для интерпретации данных последовательности ДНК всего генома человека. PLoS Genet. 11, e1005496 (2015)
o Статья
o академия Google
28. 28
Blekman, R. et al. Естественный отбор по генам, лежащим в основе предрасположенности человека к заболеваниям. Карр. БИОЛЬ. 18, 883–889 (2008)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
29. 29
Minikel, E. V. et al. Количественная оценка пенетрантности прионных заболеваний с использованием больших групп контроля численности населения. Sci. Перев. Медицинский. 8, 322ra9 (2016)
o Статья
o академия Google
30. 30
Chong, J. X. et al. Генетическая основа Менделевских фенотипов: открытия, вызовы и возможности. - Ам. Джей Хум. Жене. 97, 199–215 (2015)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
31. 31
Kathiresan, S. разработка лекарств, которые имитируют естественные успехи человеческого генома: уроки из NPC1L1, HMGCR, PCSK9, APOC3 и CETP. Джей Ам. Собирание. Кардиол. 65, 1562–1566 (2015)
o Статья
o академия Google
32. 32
Lim, E. T. et al. Распределение и медицинское воздействие вариантов потери функции в финской популяции основателей. PLoS Genet. 10, e1004494 (2014)
o Статья
o академия Google
33. 33
Рудерфер, Д. М. и др. Паттерны генетической непереносимости вариации числа редких копий в 59 898 экзомах человека. Природа Genet. https://dx.doi.org/10.1038/ng.3638 (2016 год)
34. 34
Сулем, п. и др. Идентификация большого набора редких полных человеческих нокаутов. Природа Genet. 47, 448–452 (2015)
o РЕКЛАМА
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
35. 35
Нарасимхан, В. М. и др. Влияние на здоровье и популяцию редких нокаутов генов у взрослых людей со связанными родителями. Наука https://dx.doi.org/10.1126/science.aac8624 (2016 год)
36. 36
Салехин, Д. и др. Человеческие нокауты в когорте с высоким показателем кровного родства. Препринт на bioRxiv https://dx.doi.org/10.1101/031518 (2015 год)
37. 37
Freischmidt, A. et al. Гаплоинсуффективность TBK1 вызывает семейный ALS и фронто-височную деменцию. Нейробиология Природы. 18, 631–636 (2015)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
38. 38
DePristo, M. A. et al. Структура для обнаружения вариаций и генотипирования с использованием данных секвенирования ДНК следующего поколения. Природа Genet. 43, 491–498 (2011)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
39. 39
Voight, B. F. et al. Metabochip, изготовленный на заказ блок генотипирования для генетических исследований метаболически, сердечнососудистых,и антропометрических черт. PLoS Genet. 8, e1002793 (2012)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
40. 40
Zook, J. M. et al. Интеграция наборов данных последовательности человека обеспечивает ресурс эталонных вызовов SNP и генотипа indel. Природа Биотехнол. 32, 246–251 (2014)
o АВАРИЯ
o Статья
o академия Google
Скачать ссылки
Выражение благодарности
Мы хотели бы поблагодарить научное сообщество за их поддержку и комментарии на bioRxiv, Twitter и других общественных форумах, а также B. Bulik-Sullivan, J. Bloom и R. Walters за их помощь в математической нотации. Полная информация о полученных благодарностях приводится в разделе 8 дополнительной информации.
Информация об авторе
Примечания автора
1. Конрад Дж. Карчевски, Эрик В. Миникель и Кейтлин Э. Самоха: эти авторы внесли равный вклад в эту работу.
Присоединения
1. Отделение аналитической и трансляционной генетики, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Monkol Lek
o, Konrad J. Karczewski
o, Эрик В. Миникель
o, Kaitlin E. Samocha
o, Anne H. O'Donnell-Luria
o, Andrew J. Hill
o, Beryl B. Cummings
o, Тару Тукиайнен
o, Jack A. Kosmicki
o, Laramie E. Duncan
o, Karol Estrada
o, Фэнмэй Чжао
o, Эмма Пирс-Хоффман
o, Менахем Фромер
o - Джеки Голдстейн.
o, Дэниел Хауриган
o, Brett P. Thomas
o, Benjamin M. Neale
o, Арно Палотье
o, Mark J. Daly
o & Daniel G. MacArthur
2. Программа в области медицинской и популяционной генетики, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, 02142, Массачусетс, США
o Monkol Lek
o, Konrad J. Karczewski
o, Эрик В. Миникель
o, Kaitlin E. Samocha
o, Эрик Бэнкс
o, Тимоти Феннелл
o, Anne H. O'Donnell-Luria
o, Джеймс С. Уэр
o, Andrew J. Hill
o, Beryl B. Cummings
o, Тару Тукиайнен
o, Daniel P. Birnbaum
o, Jack A. Kosmicki
o, Laramie E. Duncan
o, Karol Estrada
o, Фэнмэй Чжао
o, Джеймс ЗУ
o, Эмма Пирс-Хоффман
o, Джейсон Фланник
o - Джеки Голдстейн.
o, Namrata Gupta
o, Дэниел Хауриган
o, Митя И. Курки
o, Прадип Натараян
o, Джина М. Пелозо
o, Мануэль А. Ривас
o, Кристин Стивенс
o, Brett P. Thomas
o, Ben Weisburd
o, David M. Altshuler
o - Стейси Доннелли.
o, Jose C. Florez
o, Stacey B. Gabriel
o, Sekar Kathiresan
o, Benjamin M. Neale
o, Арно Палотье
o, Jeremiah M. Scharf
o, Mark J. Daly
o & Daniel G. MacArthur
3. Школа педиатрии и детского здоровья, Сиднейский университет, Сидней, 2145, Новый Южный Уэльс, Австралия
o Monkol Lek
4. Институт нейробиологии и исследований мышц, Детская больница в Уэстмиде, Сидней, 2145 год, Новый Южный Уэльс, Австралия
o Monkol Lek
5. Программы в области биологических и биомедицинских наук, Гарвардская медицинская школа, Бостон, 02115, Массачусетс, США
o Эрик В. Миникель
o, Kaitlin E. Samocha
o, Beryl B. Cummings
o & Aarno Palotie
6. Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, 02142, Массачусетс, США
o Кейтлин Э. Самоха
o, Jack A. Kosmicki
o, Laramie E. Duncan
o, Менахем Фромер
o - Джеки Голдстейн.
o, Дэниел Хауриган
o, Samuel A. Rose
o, Дунмей Ю.
o, Steven McCarroll
o, Benjamin M. Neale
o, Jeremiah M. Scharf
o & Mark J. Daly
7. Отделение генетики и геномики, Бостонская Детская больница, Бостон, 02115, Массачусетс, США
o Анна Х. О'Доннелл-Лурия
8. Отделение генетики, Гарвардская медицинская школа, Бостон, 02115, Массачусетс, США
o James S. Ware
o & Steven McCarroll
9. Национальный Институт сердца и легких, Имперский колледж Лондона, Лондон, SW7 2AZ, Великобритания
o James S. Ware
10. NIHR Royal Brompton Cardiovascular Biomedical Research Unit, Royal Brompton Hospital, London, SW3 6NP, UK
o James S. Ware
11. MRC Clinical Sciences Centre, Имперский колледж Лондона, Лондон, SW7 2AZ, Великобритания
o James S. Ware
12. Genome Sciences, Университет Вашингтона, Сиэтл, 98195, Вашингтон, США
o Эндрю Джей Хилл
13. Программа по биоинформатике и интегративной геномике, Гарвардская медицинская школа, Бостон, 02115, Массачусетс, США
o Jack A. Kosmicki
14. Информатика генома мыши, Лаборатория Джексона, Бар-Харбор, 04609, штат Мэн, США
o Joanne Berghout
15. Центр биомедицинской информатики и биостатистики, Аризонский университет, Тусон, 85721, Аризона, США
o Joanne Berghout
16. Институт медицинской генетики, Кардиффский университет, Кардифф, CF10 3XQ, Великобритания
o Дэвид Н. Купер
o & Питер Д. Стенсон
17. Google, Маунтин-Вью, Калифорния, 94043, США
o Николь Дефло
18. Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, 02142, Массачусетс, США
o Марк Депристо
o, Laura Gauthier
o, Адам Кицун
o АМИ Леви Самогон
o, Райан Поплин
o, Валентин Руано-Рубио
o, Халид Шакир
o - Грейс Тиао.
o & Gad Getz
19. Отделение генетики и геномных наук, медицинская школа Icahn в Маунт-Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Рон Ду
o, Менахем Фромер
o, Douglas M. Ruderfer
o, Shaun M. Purcell
o & Памела Скляр
20. Институт геномики и Многомасштабной биологии, Школа медицины Icahn в Маунт-Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Рон Ду
o, Менахем Фромер
o, Douglas M. Ruderfer
o, Shaun M. Purcell
o & Памела Скляр
21. The Charles Bronfman Institute for Personalized Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, 10029, Нью-Йорк, США
o Рон Ду
22. Центр статистической генетики, Школа медицины Icahn на горе Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Рон Ду
23. Отделение молекулярной биологии, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Джейсон Фланник
24. Отделение психиатрии, Медицинская школа Икан, Маунт-Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Менахем Фромер
o, Douglas M. Ruderfer
o, Shaun M. Purcell
o & Памела Скляр
25. Психиатрическое и неврологическое отделение генетики, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Митя И. Курки
o, Дунмей Ю.
o & Jeremiah M. Scharf
26. Гарвардская медицинская школа, Бостон, 02115, Массачусетс, США
o Прадип Натараян
o, Jose C. Florez
o - Черт Возьми!
o & Sekar Kathiresan
27. Центр генетических исследований человека, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Прадип Натараян
o, Джина М. Пелозо
o, Дунмей Ю.
o, Jose C. Florez
o, Sekar Kathiresan
o & Jeremiah M. Scharf
28. Центр сердечно-сосудистых исследований, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Прадип Натараян
o, Джина М. Пелозо
o & Sekar Kathiresan
29. Лаборатория иммуногеномики и метаболических заболеваний, Национальный Институт медицины геномика, Мехико, 14610, Мексика
o Lorena Orozco
30. Отдел молекулярной биологии и геномной медицины, Национальный Институт медицины и генетики, Мехико, 14080 год, Мексика
o Мария Т. Тузи-Луна
31. Samsung Samsung Advanced Institute for Health Sciences and Technology (SAIHST), Sungkyunkwan University, медицинский центр Samsung, Сеул, Южная Корея
o Хонг-Хи Выиграл
32. Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Донгмей Ю.
o & Jeremiah M. Scharf
33. Vertex Pharmaceuticals, Бостон, 02210, Массачусетс, США
o Давид Михайлович Альтшулер
34. Отделение кардиологии, Университетская больница, Парма, 43100, Италия
o Диего Ардиссино
35. Департамент биостатистики и центр статистической генетики, Мичиганский университет, Энн-Арбор, 48109, Мичиган, США
o Michael Boehnke
36. Департамент общественного здравоохранения и первичной медико-санитарной помощи, исследовательская лаборатория Strangeways, Кембридж, CB1 8RN, Великобритания
o Джон Данеш
37. Сердечно-сосудистая Эпидемиология и генетика, больница дель-Мар Институт медицинских исследований, Барселона, 08003, Испания
o Roberto Elosua
38. Отделение патологии и Онкологического центра, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, 02114, Массачусетс, США
o Gad Getz
39. Лаборатория психиатрической генетической эпидемиологии и нейробиологии, Государственный Университет Нью-Йорка, Upstate Medical University, Syracuse, 13210, New York, USA
o Stephen J. Glatt
40. Кафедра психиатрии и поведенческих наук, государственный университет штата Нью-Йорк, медицинский университет Upstate, Сиракьюс, 13210, Нью-Йорк, США
o Stephen J. Glatt
41. Кафедра неврологии и физиологии, Государственный Университет штата Нью-Йорк, медицинский университет Upstate, Сиракьюс, 13210, Нью-Йорк, США
o Stephen J. Glatt
42. Кафедра медицинской эпидемиологии и биостатистики, Каролинский институт, Стокгольм, SE-171 77, Швеция
o Christina M. Hultman
43. Кафедра медицины, Университет Восточной Финляндии и университетская больница Куопио, Куопио, 70211, Финляндия
o Маркку Лааксо
44. Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Оксфордский университет, Оксфорд, OX1 2JD, Великобритания
o Марк И. Маккарти
o & Hugh C. Watkins
45. Оксфордский центр диабета, эндокринологии и метаболизма, Оксфордский университет, Оксфорд, OX1 2JD, Великобритания
o Марк И. Маккарти
46. Oxford NIHR Biomedical Research Centre, Oxford University Hospitals Foundation Trust, Oxford, OX1 2JD, UK
o Марк И. Маккарти
47. Научно-исследовательский институт воспалительных заболеваний кишечника и иммунобиологии, Cedars-Sinai Medical Center, Лос-Анджелес, 90048, Калифорния, США
o Дермот Макговерн
48. Лаборатория атерогеномики, Оттавский Университетский Институт сердца, Оттава, K1Y 4W7, Онтарио, Канада
o Рут Макферсон
49. Институт молекулярной медицины Финляндии (FIMM), Хельсинкский университет, Хельсинки, 00100, Финляндия
o Aarno Palotie
50. Кафедра биостатистики и эпидемиологии, Медицинская школа им. Перельмана при Пенсильванском университете, Филадельфия, 19104, Пенсильвания, США
o Датский Салехин
51. Кафедра медицины, Медицинская школа им. Перельмана при Пенсильванском университете, Филадельфия, 19104, Пенсильвания, США
o Датский Салехин
52. Центр неинфекционных заболеваний, Карачи, Пакистан
o Датский Салехин
53. Институт мозга им. Фридмана, Медицинская школа Icahn в Маунт-Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Памела Скляр
54. Отделение неврологии, Школа медицины Icahn в Маунт-Синай, Нью-Йорк, 10029, Нью-Йорк, США
o Памела Скляр
55. Отделение генетики, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, 27599, Северная Каролина, США
o Patrick F. Sullivan
56. Кафедра медицинской эпидемиологии и биостатистики, Каролинский институт, Стокгольм, SE-171 77, Швеция
o Patrick F. Sullivan
57. Департамент общественного здравоохранения, Хельсинкский университет, Хельсинки, 00100, Финляндия
o Jaakko Tuomilehto
58. Кафедра психиатрии, Калифорнийский Университет, Сан-Диего, 92093, Калифорния, США
o Ming T. Tsuang
59. Рэдклиффский медицинский факультет, Оксфордский университет, Оксфорд, OX1 2JD, Великобритания
o Hugh C. Watkins
60. Кафедра физиологии и биофизики, медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, 39216, Миссисипи, США
o James G. Wilson
Консорциум