ГЕМОФИЛИЯ
Гемофилия относится к наследственным коагулопатиим, связанным с дефицитом плазменных факторов свертывания. Термин «гемофилия» объединяет в основном два дефекта свертывания: дефицит фактора VIII (гемофилия А) и дефицит фактора 1Х (гемофилия В). Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 18 случаев на 100000 жителей мужского пола, из этого числа около 87 – 94 % приходится на гемофилию А.
Гемофилия А
Гемофилия А – наиболее распространенная наследственная коагулопатия, обусловленная дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулика) с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.
Этиология и патогенез. Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, и они в дальнейшем передают этотген своим потомкам. Все сыновья бального остаются здоровыми, так как получают единственную Х-хромосому от здоровой матери. Женщины-кондукторы заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза. Половина сыновей этих женщин, имеющих ген гемофилии, имеют шансы родиться больными (при равной возможности получить от матери патологическую или нормальную Х-хромосому), а половина дочерей – стать передатчицами болезни.
Клиническая картина. Геморрагический синдром при гемофилии отличается гематомным типом кровоточивости, для которого характерны обильные кровопотери, провоцируемые незначительными травмами. При рождении значительных геморрагических проявлений обычно не бывает. У взрослых больных возникают кровоизлияния в крупные суставы нижних и верхних конечностей, реже в мелкие суставы кистей и стоп, меж-позвоночные суставы. Острые гемартрозы рецидивируют, формируются хронические геморрагические деструктивные остеоартроэы.
Часто отмечаются обширные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы, вызывающие некроз окружаюших тканей за счет сдавления питающих их сосудов. Инфицируясь, они могут быть причиной тяжелого сепсиса, при локализации в мягких тканях подчелюстной области, шеи, зева и глотки вызывают стеноз верхних дыхательных путей и асфиксию.
Серьезную опасность представляют рецидивирующие почечные кровотечения, сопровождаюшиеся приступами почечной колики.
Желудочно-кишечные кровотечения при гемофилии бывают спонтанными или обусловлены приемом лекарственных средств, вызывавших эрозию слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта или обладающих антиагрегантными свойствами. Источником кровотечений могут быть язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Геморрагии в брыжейку, сальник, стенку кишки имитируют острые хирургические заболевания органов брюшной полости. Эффективность заместительной терапии служит диагностическим критерием в подобных случаях.
Для гемофилии характерны длительные кровотечения при травмах и операциях, поэтому- любое хирургическое вмешательство требует введения антигемофильных препаратов. Кровоизлияния в го.човной и спинной мозг и их оболочки почти всегда связаны либо с травмами, либо употреблением дезагрегантов.
Осложнения, встречающиеся при данном заболевании, подразделают на непосредственно связанные с геморрагиями (анемия, деструктивные процессы в костях, формирование гематом и псевдоопухолей, инфицирование их) и осложнения иммунного генеза (появление в крови больных в высоких титрах ингибиторои фактора VIII, атакже РА, тромбоцитопения).
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз основывается на анамнестических данных, в частности наследственном анамнезе, наличии гематомного типа кровоточивости, результатах лабораторного исследования. Определение парциального тромбопластинового времени с кефалином подтверждает наличие гипокоагуляции, но имеет ориентировочное диагностическое значение. Тромбиновое и протромбиновое время не изменены. При тяжелых формах болезни отмечается увеличение общего времени свертывания плазмы, снижение потребления протромбина. Дефицит различных факторов свертывания и определение вида гемофилии проводят с помощью коррекционных проб. Выясняют, устраняется ли нарушение свертыванин компонентами крови с заведомо известным недостатком того или иного фактора. Если дефект свертывания, выявленный у больного, устраняется только адсорбированной сульфатом бария плазмой, в которой присутствует фактор VIII, но отсутствует фактор 1Х, то можно поставить диагноз гемофилии А. Если дефект исправляется только с помощью нормальной сыворотки, в которой присутствует фактор 1Х, но отсутствует фактор VIII, то ставят диагноз гемофилии В.
Вид гемофилии может быть определен также с помощью тестов смешивания. К плазме обследуемого добавляют последовательно в разных пробирках образцы плазмы больных с заведомо известной формой гемофилии, т. е. резким снижением уровней факторов VIII и 1Х, и определяют время свертывания (или время рекальцификации). При смешивании образцов с дефицитом одного фактора коррекции времени свертывания не происходит, в то время как смешивание образцов с дефицитом разных факторов свертывания ведет к взаимной коррекции этих факторов и нормализации процесса свертывания. Диагностика завершается количественным определением уровня дефицитного фактора.
Присутствие в плазме крови больного ингибитора фактора VIII:к доказывается с помощью гемагглютационного теста (проба Кумбса) с использованием антител против фактора VIII или теста, основанного на способности плазмы больного при добавлении к нормальной плазме удлинять парциальное тромбопластиновое время свертывания последней.
Дифференциальную диагностику следует проводить с болезнью Виллебранда и гемофилией В. В основе болезни Виллебранда – наследственного геморрагического диатеза с аутосомно-доминантным типом передачи лежит нарушение синтеза эндотелием сосуди-стой стенки крупномолекулярного компонента фактора VIII или ристоцетин-кофактора. Болеют лица обоего пола. Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда разная – от сравнительно легких форм до тяжелых. Наиболее характерны носовые кровотечения, подкожные и внутрикожные геморрагии, но может наблюдаться и гематомный тип кровоточивости, как у больных гемофилией.
Диагноз при классическом варианте болезни Виллебранда устанавливают на основании следующих признаков: значительного увеличения времени кровотечения, снижения адгезии тромбоцитов к стеклу и коллагену, а также ристоцетин-агрегации, для которой также требуется VIII: ФВ, при нормальных других видах агрегации (под влиянием АДФ, адреналина, арахидоновой кислоты). Кроме того, отмечается снижение коагуляционной активности фактора VIII (уровня фактора VIII: к), устраняемого переливанием не только нормальной плазмы, но и плазмы больных гемофилией с постепенным, через 4 – 8 ч, нарастанием активности фактора VIII:к (из-за способности фактора Виллебранда, нормально присутствующего в переливаемой плазме, стимулировать синтез фактора VIII:к). Подтверждается диагноз определением уровня фактора Виллебранда в плазме больного по влиянию разных ее разведений на ристоцетин-агрегацию отмытых нормальных тромбоцитов и радиоиммунным методом.
Гемофилия В (болезнь Кристмаса) – наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора 1Х (плазменного компонента тромбо-пластина). Передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Структурный ген фактора 1Х не связан с фактором VIII, так как располагается на другом конце Х-хромосомы. Ген фактора 1Х мутирует в 7 – 10 раз реже, чем ген фактора VIII, поэтому на долю болезни Кристмаса приходится 8 – 15 %всех случаев гемофилии. У большинства больных гемофилией В в плазме отсутствует антиген фактора 1Х, иммунные формы встречаются редко. Клиническая симптоматика, характер течения, возможные осложнения при болезни Кристмаса идентичны таковым при гемофилии А. В дифференциальной диагностике важно учитывать данные лабораторных исследований и тестов корреляции. Необходимо количественное определение фактора для оценки тяжести болезни.
Лечение и прогноз. Базисной терапией гемофилических геморрагий любой локализации и любого генеза является внутривенное введение достаточных доз гемопрепаратов, содержащих фактор VIII. Используют трансфузии свежеполученной крови или прямые гемотрансфузии (при отсутствии других антигемофильных препаратов), введения антигемофильной плазмы, концентратов фактора VIII. Мать больного гемофилией не должна использоваться в качестве донора.
Наиболее эффективны концентраты фактора VIII – криопреципитат и другие современные препараты, среди которых имеются стандартизованные сухие концентраты, которые могут храниться при комнатной температуре и удобны для транспортировки. Антигемофильные препараты вводят внутривенно струйно, инфузии повторяют через 8 – 12 ч (период полужизни фактора VIII). При контроле за трансфузионной терапией ориентируются на количественное определение уровня фактора VIII в плазме крови. С целью купирования умеренных геморрагий необходимо повысить уровень в плазме фактора VIII до 15 – 20 %, для чего вводят антигемофильную плазму в дозе 10 – 15 мл/кг; более тяжелые кровотечения требуют поддержания уровня фактора VIII выше 30 %, что достигается введением криопреципитата или других концентратов фактора VIII по 20 – 30 мл/кг и выше.
При наружных геморрагиях из участков поврежденной кожи и слизистых оболочек наряду с трансфузион-ной терапией применяют местные воздействия – обработку кровоточащих участков тромбопластином, тромбином, охлажденной е-аминокапроновой кислотой (5 – 6% раствор). Осумкованные гематомы удаляют хирургически. Одновременно проводят интенсивную терапию концентратами антигемофилических факторов. Желудоч-но-кишечные кровотечения купируют большими дозами антигемофилического концентрата в сочетании с е-аминокапроновой кислотой.
В комплексном лечении поражений опорно-двигательного аппарата используют рентгенотерапию, физиотерапевтические и бальнеологические методы лечения, си-новэктомию, применяют ортопедические аппараты, ахиллолластику.
Появление в крови больных иммунных ингибиторов фактора У1П: к переводит гемофилию в так называемую ингибиторнув форму, при которой становится неэффек-тивной заместительная терапия гемопрепаратами, содержащими фактор Ч111.
Для купирования кровотечения у больных с ингибиторной формой гемофилии введение больших доз концентрата фактора VIII и свежей антигемофильной плазмы сочетают с плазмаферезом или вводят концентраты факторов IХ, Х, II («лечение в обход», при котором, однако, возникает опасность тромбозов). Лечение преднизолоном этой формы малоэффективно.
Массивная трансфузионнал терапия, проводимая больным гемофилией, ведет к сенсибилизации пациентов, создает риск заражения вирусами гепатита В, а также лимфотропными вирусами, провоцирует гемолитичесную анемию.
Профилактика геморрагий при гемофилии сводится к предупреждению с раннего детского возраста травм и порезов. Существенное значение имеет выбор профессии. Целесообразно регулярное (1 раз в 10 дней) внутривенное введение концентратов фактора VIII.
Прогноз определяется тяжестью самого заболевания, выраженностью осложнений и эффективностью проводимого лечения.
Основным методом лсчсния болезни Виллебранда являются гемотрансфузии антигемофильной плазмы и криопреципитата, при некоторых штормах эффективен синтетический а налог вазопрессина.
Для лечения гемофилии В широко применяют замороженную и сухую плазму, ее вводят струйно из расчета 15 – 20 мл/кг чаще 1 раз в сутки. Для остановки больших кровотечений используют концентраты фактора IХ. С целью профилактики геморрагичсских проявлений в случаях частых кровотечений вводят концентраты фактора 1Х каждые 15 дней (по 15 ед/кг). Развитие сывороточного гспатита является препятствием для продолжения трансфузионной профилактики.
БОЛЕЗНЬ ОСЛЕРА – РАНДЮ – ВЕБЕРА
Болезнь Ослера – Рандю – Вебера (семейная наследственная телеангиэктазия; наследственная геморрагическая телеангиэктазия; геморрагический а нгиоматоз) редкое наследственное заболевание, обусловленное структурной неполноценностью венул и капилляров, проявляющейся их локальным расширением и геморрагиями. Геморрагический диатез имеет сосудистый генез, поскольку коагуляционный и тромбоцитарный гомеостаз при болезни Ослера – Рандю – Бебера не изменен.
Этиология и патогенез. Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. В большинстве случаев отмечается гетерозиготная форма болезни, гомозиготная форма (имеющая плохой прогноз) встречается очень редко. Предполагают, что локальное расширение капил-ляров и венул возникает вследствие наследственной неполноценности мезенхимы и нарушения обмена серотонина; не исключено, что телеангиэктазы являютсн сосудами, вновь образованными из остатков эмбриональной ткани.
При генерализованной форме болезни телеангиэктазы могут наблюдаться на слизистых (желудочно-кишечного, мочевого, полового трактов) и серозных оболочках, коже, во внутренних органах (легких, печени, селезенке, почках), в костях (позвонки). Гистологически определяют синусообразные расширения сосудов, тонкие стенки которых состоят из эндотелиальных клеток и рыхлой соединительной ткани.
Клиническая картина. Наиболее типичное проявление болезни, наблюдающееся у 80 % больных, – профузные, спонтанно возникающие носовые кровотечения; реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, почек, мочевыводящих путей, легких и верхних дыхательных путей, кровоизлияния в мозг, оболочки мозга, сетчатку.
Характерным кожным симптомом являются телеангиэктазы. В классическом описании Б. Ослера (1907) выделяют 3 типа телеангиэктазов: 1) ранний – в виде небо.чьших неправильной формы пятнышек; 2) промежуточный – в виде сосудистых паучков; 3) узловатый, проявляющийся позже – в виде ярко-красных круглых или овальных узелков диаметром 5 – 7 мм, выступающих над поверхностью кожи или слизистой оболочки на 1 – 3 мм. Телеангиэктазы всегда бледнеют при надавливании, часто кровоточат при минимальном механическом воздействии. Первые ангиэктазы обнаруживают в б – 10 лет, после 25 лет обычно обнаруживают ангиэктазы двух или трех типов, наиболее ярко они проявляются к 40 – 50 годам.
Патогномонично расположение телеангиэктазов на крыльях носа и мочках ушей, однако их находят и на слизистой оболочке губ, десен, языка, щек, носа, в.чагалища, конъюнктиве, под ногтями, на коже волосистой части головы, туловище и конечностях.
Болезнь Ослера – Рандю – Вебера нередко сочетается с сосудистыми аномалиями в легких (аневризмы и ангиомы), что ведет к формированию легочных арте-риовенозных анастомозов, определнемых рентгенологически у 15 % больных. Клинически при этом могут наблюдаться симптомы гипоксемии и вторичный эритроцитоз. Встречается сочетание болезни Ослера – Рандю – Вебера с артериовенозными шунтами в головном мозге, сетчатке, печени, селезенке. При обширном поражении печеночных сосудов характерны гепатоспленомегалия, портальная гипертензия с признаками цирроза печени (ослеровский цирроз). Длительно существующий ангиоматоз внутренних оргаиов ведет к развитию тяже-лых и необратимых изменений в них: легочно-сердечной, печеночной и почечной недостаточности.
К а р т и н а к р о в и. Выявляют гипохромную микроцитарную железодефицитную анемию, после обильных кровотечений – ретикулоцитоз, тромбоцитоз. Характерно отсутствие отклонений тестов коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз устанавливают на основании клинической картины (геморрагии, наличие телеангиэктазов), анамнестических данных, а также результатов эндоскопических исследований (выявление телеангиэктазов на слизистых оболочкак желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочевыводящих путей).
Дифференциальную диагностику геморрагичес кого синдрома при болезни Ослера – Рандю – Вебера следует проводить с наследственными, мягко протекающими коагулопатиями, например болезнью Виллебранда. Главным признаком, отличающим болезнь Ослера – Рандю – Вебера, является отсутствие изменений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза.
Артериовенозные аневризмы, выявляемые в легких, следует дифференцировать с туберкулезом легких и врожденными пороками сердца.
Лечение и прогноз. В основном проводят симптоматическую терапию. При наличии железодефицитной анемии назначают препараты железа и гемотрансфузии. При носовых кровотечениях производят переднюю и заднюю тампонаду полости коса, хотя некоторые авторы считают ее малоэффективной и даже опасной; в качестве альтернативы предлагают сдавление слизистой оболочки носа резиновым пальцем, соединенным через катетер с грушей. Резиновый палец смазывают вазелином, вводят в носовой ход и раздувают до прекращения кровотечения.
Применяют местные орошения кровоточащей слизистой оболочки охлажденным 5 – 8 % раствором е-аминокапроновой кислоты, который должен всегда храниться в холодильнике. Из локальных воздействий наиболее эффективно замораживание поврежденного участка криоаппликатором с парожидкостной циркуляцией азота притемпературе наконечника – 19б С.
Прижигания слизистой оболочки носа или иссечение ее участков нередко необходимы по жизненным показаниям, однако не всегда эффективны. При тяжелых рецидивирующих носовых кровотечениях приходится прибегать к перевязке верхнечелюстной, решетчатой, наружной сонной артерий.
Общие терапевтические воздействия (викасол, кальция хлорид, дицинон) малоэффективны, У некоторых больных с успехом применяют эстрогены, тестостерон или андрогсон (по 2 мл 2 раза в день сроком до 10 – 15 дней).
Прогноз в болылинстве случаев благоприятный. Смерть от повторных кровотечений наступает редко (не более 4 % ). Более серьезен прогноз при развитии органных осложнений (сердечно-легочная, почечная, печеночная недостаточность), гомозиготной форме заболевания.