ХМЛ (син.::хронический миелоз, хронический гранулоцитарный Л, ХМЛ, хронический миелогенный Л) возникает вследствие аномальной нерегулируемой экспансии гемопоэтических стволовых клеток и коммитированных миелоидных предшественников. В отличие от большинства злокачественных новообразований при ХМЛ не происходит задержки созревания опухолевых клеток, они сохраняют способность дифференцироваться до незрелых и зрелых гранулоцитов.
Хотя эти клетки морфологически выглядят нормальными, почти 100 % из них особенно к концу первого года заболевания несут специфический маркер ХМЛ – филадельфийскую (Ph’)-хромосому, т. е. являются опухолевыми.
Ph’-хромосома выявляется более чем у 90 % больных ХМЛ, 5 % больных ОЛЛ в виде укороченной хромосомы 22. Возникает в результате реципрокной транслокации t(9; 22)(q34; q11). В месте разрыва хромосомы 9 локализован протоонкоген с-abl. Разрыв хромосомы 22 происходит внутри локуса, являющегося частью гена bcr. При транслокации в Ph’-хромосоме соединяются 3’-область гена abl хромосомы 9q34 и 5’-область гена bcr хромосомы 22q11. При этом образуется химерный ген bcr-abl, с которого синтезируется bcr/abl mРНК и химерный белок p210, вероятно принимающий участие в лейкомогенезе.
В течении заболевания выделяют три последовательные фазы: хроническую, или развернутую; акселерации; бластного криза, или терминальную.
Начало болезни малосимптомное, общее состояние относительно хорошее, жалобы неспецифические: увеличение живота, боли в костях, постепенно нарастающая интоксикация, проявляющаяся утомляемостью, общей слабостью. Увеличивается селезенка, появляется анемия, нейтрофильный лейкоцитоз в крови с наличием промежуточных форм, базофилией и эозинофилией. Увеличение лимфоузлов не характерно. В терминальной стадии усиливается анемия, нарастает геморрагический синдром, характерны лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, инфекционные осложнения. В КМ и периферической крови появляются и нарастают бластные клетки.
Для диагностики ХМЛ используется прежде всего цитологический анализ мазков периферической крови и КМ. В хронической фазе выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, базофилию. Последняя имеет важное значение в диагностике наряду с выявлением Ph’-хромосомы и гибридного гена bcr-abl. Гранулоцитарный ряд представлен гранулоцитами на всех стадиях созревания. Преобладают миелоциты и сегментированные нейтрофилы. В хронической фазе аномалии гранулоцитов незначительны или отсутствуют.
При гистологическом исследовании КМ обнаруживается выраженная гиперплазия гранулоцитов, вплоть до полного замещения ими жировых клеток, со сдвигом влево при сохранении дозревания до сегментоядерных форм. В нормальном КМ около трети клеток гранулоцитарного ряда составляют сегментоядерные лейкоциты, при ХМЛ их доля резко уменьшается. Снижается и количество островков эритропоэза. Так, в норме соотношение грануло- и эритропоэза 2:1, при ХМЛ оно достигает 10:1.
Сегментоядерные нейтрофилы при ХМЛ, хотя и выглядят нормальными, но содержание гликогена в них и количество гранул может быть уменьшенным, снижена активность МПО и ЩФ, как признак старения отмечается гиперсегментация ядер.
Смена медленно текущей хронической фазы ХМЛ более агрессивной терминальной по клинике и морфологическим изменениям аналогична возникающему de novo острому Лу.
Гематологические признаки бластного криза:
* 30 % и более бластных клеток в КМ и/или периферической крови;
* очаги бластных клеток в биоптате КМ;
* эктрамедуллярные очаги с бластными клетками.
Чаще поражаются лимфоузлы, селезенка, экстрамедуллярная опухоль иногда напоминает злокачественную лимфому. Появляющиеся при этом бласты имеют морфологические и иммунофенотипические признаки лимфоидной и/или миелоидной дифференцировки (эритро-, миело-, мегакариобласты), а процесс в целом носит характер острого панмиелоза. 2 – высокий лейкоцитоз без увеличения селезенки исключает диагноз хронического миелоЛа (ХМЛ);
4 – выраженная спленомегалия не наблюдается при ОЛ, но типична для ХЛ.
Особенности ХМЛ у детей
В детском возрасте частота ХМЛ составляет 1–5,3 %, он встречается как в раннем, так и в старшем детском возрасте, чаще у мальчиков. Выделяют две формы ХМЛ. Одна имеет типичные признаки ХМЛ взрослых и возникает у детей старше 8 лет (взрослый тип), вторая – ювенильная форма (ЮХМЛ). Заболевают дети более раннего возраста (95 % случаев первично диагностируется в первые 4 года жизни. В настоящее время четко сформулировано положение, что ХМЛ и ЮХМЛ у детей – абсолютно разные заболевания по особенностям патогенеза, клинической картины, лабораторных данных, ответа на терапию, течению заболевания.
ЮХМЛ сопровождается миеломоноцитарной пролиферацией, течение его более агрессивно, с выраженным геморрагическим синдромом, склонностью к инфекционным осложнениям, лимфаденопатией, кожной сыпью, отсутствием Ph’-хромосомы, гена bcr-abl, нарушениями гемопоэза, повышением уровня фетального гемоглобина (HbF) в крови. Картина КМ при ЮХМЛ отличается от вышеописанной большим (до 12 %) содержанием бластов, присутствием зрелых и незрелых моноцитов. Количество МГЦ, как правило, уменьшено.
Наиболее тяжелые органные поражения отмечались в миокарде, почках и печени, причем нередко имело место сочетание патогенетического влияния основного заболевания, присоединившейся инфекции и терапии, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения у детей с лейкозами. Сопоставление вида осложнений с формой лейкоза, длительностью заболевания не выявило прямой корреляции между ними, однако все дети, умершие в период ремиссии, погибли от панмиелофтиза.
Трансплантация КМ породила ряд новых проблем: присоединение оппортунистической инфекции, реакцию отторжения трансплантата, болезнь «трансплантат против хозяина», вено-окклюзивную болезнь и т. д.
Отличительные признаки ХМЛ от ХЛЛ приведены в таблице 5.
Таблица 5