Одним из альтернативных подходов к терапии ОКР является использование производных бензодиазепина [25, 33, 34, 49]. В сравнении с ИОЗС транквилизаторы бензодиазепинового ряда (ТБДР) традиционно рассматриваются в качестве более безопасных медикаментов [33, 47]. Предположение о возможной антиобсессивной активности ТБДР основывалось на данных о достаточно высокой эффективности этих медикаментов при некоторых других тревожных расстройствах (паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, агорафобия с паническими приступами). Однако, как показано в ряде исследований, использование при лечении обсессивно-компульсивного расстройства “традиционных” ТБДР (диазепам, хлордиазепоксид и др.) не выявило значимого терапевтического эффекта [25, 30].
Более того, опыт применения сравнительно новых транквилизаторов с предполагаемой антиобсессивной активностью - серотонинергические производные бензодиазепина (клоназепам, альпразолам) и парциальные серотониновые агонисты (буспирон) - подтвердил, что ни один из этих препаратов не может служить альтернативой ИОЗС [20, 42, 54]. По мнению большинства авторов [25, 30, 33, 54, 56], использование серотонинергических транквилизаторов в большинстве случаев приводит лишь к изолированной редукции некоторых ОК-симптомов.
К настоящему времени сложилось представление об ограниченных показаниях к применению производных бензодиазепина при ОКР [32, 33, 34, 42]. Большинство исследователей склоняются к мысли, что препараты данного фармакологического класса могут быть преимущественно использованы в рамках комбинированных терапевтических методик (в качестве дополнительных лекарственных средств при терапии ИОЗС) [5, 14, 32, 33, 34, 40, 47]. Однако по данным сравнительных исследований, оценивающих эффективность сочетанной терапии, в ряде случаев не отмечено статистически достоверных различий между результатами использования транквилизаторов и плацебо (см. табл.3). При этом нельзя исключить, что низкий терапевтический эффект комбинированных методик скорее всего связан с недостаточно разработанными показания к их применению [42, 54].
|
|
По мнению ряда исследователей, включение ТБДР в терапевтические схемы оправдано в следующих случаях:
при наличии в структуре ОКР выраженных проявлений тревоги [25, 33, 54],
в качестве корректора побочных явлений при терапии СИОЗС (инсомния, усиление тревоги, ажитация и др.) [5, 32, 40].
при невозможности применения ИОЗС в адекватных дозах (соматические заболевания, гиперчувствительность к медикаменту) [25, 33],
в качестве средства преодоления резистентности к основным антиобсессивным препаратам [14, 33, 34, 47].
Нейролептики
Проблема использования нейролептиков при ОКР - это прежде всего проблема разработки комбинированных терапевтических подходов [17, 18, 42, 43, 61, 62, 70].
Притом, что результаты некоторых исследований, свидетельствуют о положительной динамике обсессий в процессе нейролептической терапии [15, 42, 43], авторы склонны постулировать ограниченность возможности ее применения, в первую очередь, в связи с высоким риском развития побочных явлений [17, 33, 42].
Современные принципы использования нейролептиков при лечении навязчивостей основаны на включении их в терапевтическую схему лишь в случаях очевидной резистентности к основным антиобсессивным препаратам (ИОЗС) [33]. Другим показанием к применению нейролептических средств является атипичная клиническая картина ОКР:
|
|
сочетание ОК-симптомов со стертыми галлюцинаторно-бредовыми проявлениями [31, 33] и кататоноподобными нарушениями (моторные стереотипии, тики) [15, 34, 43, 59, 61],
коморбидность с шизофренией [28, 70] и грубыми личностными расстройствами (личностные расстройства кластера “А” DSM-IV - параноидное, шизоидное, шизотипное) [33, 41].
Суммируя представленные выше данные об основных тенденциях в психофармакотерапии ОКР, необходимо еще раз отметить, что помимо состояний, при которых безусловно эффективна монотерапия серотонинергическими препаратами, существует круг расстройств с иной реакцией на психофармакологическое воздействие [15, 42, 48, 54, 61]. Предполагается, что регистрируемая в этих случаях низкая эффективность традиционных антиобсессивных препаратов, обусловлена более сложной структурой обсессивных состояний (в том числе - наличием коморбидных психопатологических проявлений). Соответственно, по мнению ряда авторов, именно при сочетанных ОКР наиболее целесообразно применение альтернативных терапевтических методик [15, 33, 42, 62].
Таким образом, проблема оптимизации медикаментозного лечения ОКР не сводится лишь к попыткам преодоления резистентности путем “стратегий усиления” [18], а заключается в определении дифференцированных показаний к разработке и использованию различных терапевтических подходов.
Основываясь на результатах изучения психопатологии обсессивно-компульсивных расстройств, проведенном в отделении пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, выдвинута рабочая гипотеза, согласно которой характер ответа на терапию (а тем самым - выбор адекватной лечебной тактики) во многом определяется структурой коморбидности ОК синдромов и ассоциированных с ними расстройств [1].
|
|
В соответствии с этой гипотезой предпринята серия исследований, направленных на оценку эффективности препаратов различных фармакологических классов (антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов) при лечении широкого круга обсессивных состояний, и имеющих целью разработку путей оптимизации терапии ОКР, коморбидных с расстройствами различных психопатологических рядов.
При планировании и проведении исследований учитывалась следующие аспекты проблемы:
- выбор “основных” и “дополнительных” психотропных препаратов из числа обладающих антиобсессивной активностью;
- выделение среди ОКР и ассоциированных с ними расстройств “симптомов-мишеней” для конкретных психотропных средств;
- определение адекватных методик их использования (эффективные дозы, продолжительность лечения);
- оценка безопасности препаратов с учетом особенностей их психотропной активности при ОКР.
В настоящем сообщении представлены результаты двух из указанных исследований (исследование 1. [2] и исследование 2. [3]), в рамках которых проводился анализ эффективности психофармакотерапии сочетанных ОКР на модели коморбидности обсессий с аффективными (депрессивными) и соматоформными расстройствами.
Оба исследования строились по принципу сравнительного изучения особенностей фармакологического влияния психотропных препаратов на обсессивно-компульсивные синдромы и ассоциированные с ними проявления. Равные по объему и однородные по социо-демографическим характеристикам выборки анализировались с применением стандартных подходов (использовались оценочные шкалы: SCL-90 и Шкала общего клинического впечатления). При обработке данных особое внимание уделялось оценке таких параметров, как быстрота и пропорциональность редукции каждой из составляющих сложного синдрома в процессе терапии.
Поскольку применяемые в обоих исследованиях методики предусматривали использование препаратов в “гибких” терапевтических схемах, характеристики эффективных курсов лечения (длительность, средние суточные дозы, соотношение выраженности прямого и побочного действия препаратов) оценивались отдельно.
Исследование 1. Монотерапия сочетанных обсессивных и аффективных (депрессивных) расстройств [2].
В качестве изучаемых лекарственных средств применялись флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) и альпразолам (производное триазолбензодиазепина, серотонинергический транквилизатор).
После процедуры рандомизации больные первичной выборки распределялись на лечение либо флуоксетином либо альпразоламом. Первая фаза (двойное слепое исследование) завершалась спустя 4 недели монотерапии, после чего респондеры исключались из дальнейшего исследования, а нонреспондеры были включены во вторую фазу (открытое перекрестное исследование).
Окончательную выборку составили пациенты, полностью прошедшие одну или две фазы исследования. Длительность терапии составила 4 и 9 недель. Дозы флуоксетина варьировали от 20 до 40 мг/сут., дозы альпразолама - от 1.5 до 5 мг/сут.
В случаях отсутствия выраженного эффекта после завершения второй фазы проводилось комбинированная терапия с использованием более высоких суточных доз, вплоть до максимальных (флуоксетин - 60-80 мг/сут., альпразолам 5-10 мг/сут.).
По результатам лечения выделены две группы пациентов с различными типами реакции на монотерапию.
В первой группе отмечена пропорциональная редукция как депрессивных, так и обсессивных проявлений, что нашло отражение в динамике основных факторов шкалы SCL-90.
Во второй группе зарегистрирована изолированная редукция одной из составляющих синдрома (обсессивной или аффективной).
Результаты проведенного исследования показали, что ответ на монотерапию во многом зависит от структуры коморбидности обсессивных и аффективных проявлений.
Выделено три типа состояний, отражающих структуру коморбидности обсессивных и депрессивных расстройств.
При первом типе навязчивости формируются в динамике аффективной фазы: в клинической картине доминируют депрессивные расстройства характерные для циркулярной меланхолии, причем обсессивная симптоматика представляет собой либо крайнее проявление “депрессивной когнитивной тревоги” (мучительно повторяющееся воспроизведение прошлых просчетов и опасений, навязчивые представления о грядущих неприятностях - депрессивные руминации), либо в контрастные обсессии (гомицидофобия, хульные мысли), выражающие в преобразованном виде идеи виновности.
Соответственно при использовании флуоксетина обратное развитие обсессий было сопряжено с редукцией депрессивной симптоматики. В этих случаях отмечалась предпочтительная реакция на монотерапию флуоксетином. Дозы препарата и длительность его применения были сопоставимы с рекомендуемыми для терапии депрессий (20-40 мг/сут, 4 недели лечения). Применение альпразолама в средних дозах (до 5 мг/сут.) не приводило к сколь либо выраженному терапевтическому эффекту и не распространялось ни на одну из составляющих синдрома.
При состояниях второго типа (как и первого) выявлена синдромальная (по R.Cloninger et al [13]) коморбидность обсессивных и аффективных расстройств, однако в этих случаях в структуре синдрома доминируют обсессивные нарушения - навязчивости ипохондрического содержания. Последние представлены тревожными опасениями тяжелого или неизлечимого соматического заболевания и сопровождающиеся полиморфными телесными сенсациями (вегетативными дисфункциями, конверсиями, алгопатиями). Аффективные симптомы формируются по мере нарастания тревоги в контексте уже имеющихся обсессивных нарушений по мере нарастания тревоги и могут быть квалифицированы как выражение так называемого смешанного тревожно-депрессивного расстройства или “вторичной депрессии”.
В этой части наблюдений наибольший терапевтический эффект зарегистрирован при использовании монотерапии альпразоламом - редукция обсессий и сопряженного с ними тревожного аффекта сопровождалась обратным развитием депрессивных проявлений. Применение флуоксетина в большинстве случаев не только не способствовало редукции психопатологических проявлений, но и нередко приводило к их усугублению - обострению тревожной симптоматики.
При состояниях третьего типа навязчивости и депрессия выступают в качестве независимых синдромов (временная коморбидность по C. de Ruiter [58]): обсессивные проявления, включающие фобии причинения вреда собственному организму (фобии загрязнения, проникновения в организм острых предметов, вредных веществ) и тревожные идеи “внешней угрозы”, хотя и манифестируют совместно с депрессивными нарушениями (атипичными эндогенными депрессиями шизоаффективного круга), но в дальнейшем приобретают собственный, независимый от динамики аффективных расстройств, стереотип развития.
В этих случаях использование флуоксетина в тимолептических дозах приводит к “расщеплению” синдрома - изолированной редукции депрессивных проявлений. В части наблюдений антиобсессивный эффект достигался при повышении доз до “антиобсессивных” (60-80 мг/сут. продолжительностью до 9 недель и дольше).
Применение альпразолама оказалось оправданным лишь в комбинированной терапевтической схеме - выявлена тенденция к значительному снижению таких показателей оценочной шкалы, как “соматизация” и “тревога” даже в тех случаях, когда редукция собственно аффективных и обсессивных проявлений оказалась незначительной.
Суммируя результаты терапии при состояниях третьего типа, необходимо констатировать, что именно в этой группе наблюдений зафиксированы минимальные показатели эффективности.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что только при синдромальной коморбидности навязчивостей с аффективными расстройствами использование монотерапии фактически исчерпывает потребности в психофармакологическом воздействии; при иной структуре коморбидности большая часть симптоматологического спектра обсессий остается интактной.
Исследование 2. Комбинированная терапия коморбидных обсессивных, аффективных (депрессивных) и соматоформных расстройств [3].
Предполагалось, что для достижения оптимального терапевтического эффекта целесообразно использование сочетанных методик. С этой целью в рамках открытого сравнительного исследования проведена оценка возможности использования нейролептиков и производных бензодиазепина в комбинации с антидепрессантами трициклической структуры.
В течение первой фазы исследования (3 недели) всем пациентам выборки (больные с различными типами ОКР) проводилось лечение трициклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин) в дозах от 75 до 250 мг/сут. По окончании первой фазы были исключены 20 пациентов с положительными результатами монотерапии ТЦА (случаи, когда обсессии выступали в качестве одного из проявлений аффективной фазы).
Пациентам основной выборки к проводимому ранее лечению присоединялся либо нейролептик (пипотиазин) либо транквилизатор (феназепам). Средние дозы пипотиазина составили 25 мг/сут., феназепама - 5,5 мг/сут. Терапия антидепрессантом продолжалась в неизменной дозе. Длительность курсов варьировала от 4 до 7 недель. Случаи с прерванным в связи с побочными эффектами или низкой толерантностью к препарату курсом лечения анализировались отдельно.
Установлено, что эффективность психофармакотерапии определяется структурой "перекрывания" проявлений обсессивного, аффективного и соматоформного круга.
Так, в группе пациентов, получавших пипотиазин, отрицательный ответ на лечение зафиксирован в тех случаях, когда в клинической картине наблюдаются выраженные соматовегетативные нарушения. В то же время редуцированность такого рода расстройств являлась предиктором эффективности проводимой терапии. Обратные зависимости обнаруживались у больных, получавших феназепам: выраженность соматовегетативных проявлений коррелировала с высоким эффектом лечения.
В выборке больных, получавших феназепам, зафиксировано значимое уменьшение оценки по фактору "соматизация"; и наоборот, у больных, получавших пипотиазин, этот показатель имел тенденцию к увеличению.
Полученные результаты можно интерпретировать с учетом современных представлений о клинических эффектах психотропных средств [3]. В соответствии с этими представлениями спектр действия большинства нейролептиков включает два основных этапа. На первом - преобладают неспецифические эффекты: влияние на вегетативную, сосудистую системы, седативное действие ("соматотропный" этап), на втором - собственно психотропное влияние ("психотропный" этап).
Можно думать, что соматотропный эффект пипотиазина, который с точки зрения ожидаемых результатов (т.е. редукции обсессивных проявлений) рассматривается как побочный, предшествует проявлению первых признаков собственно психотропного действия.
Психотропная активность феназепама (как и большинства производных бензодиазепина) полностью реализуется уже на соматотропном этапе. Известное вегетостабилизирующее и седативное действие препарата обеспечивает редукцию соматовегетативных проявлений, но оставляет интактными другие составляющие обсессивного синдрома.
Исходя из этого среди изученных обсессий выделено три типа состояний с различной структурой соотношения обсессивных и соматоформных расстройств.
При состояниях первого типа выявлена стойкая коморбидность обсессивных и соматовегетативных проявлений - полиморфные телесные сенсации и вегетативные дисфункции, выступающие в рамках соматической тревоги, формировались в контексте ипохондрических обсессий.
В этих наблюдениях использование пипотиазина уже в самом начале лечения приводило к усилению интенсивности не только вегетативных, но и тесно связанных с ними, идеаторных проявлений обсессий, что исключало возможность дальнейшего применения препарата. И наоборот, на терапии феназепамом редукция проявлений круга соматической тревоги способствовала обратному развитию идеаторных навязчивостей.
При состояниях второго типа в структуре обсессивного синдрома доминируют идеаторные проявления - навязчивые сомнения, “фобии симметрии”, навязчивое мудрствование. Соматовегетативная симптоматика выражена в минимальной степени и, как правило, исчерпывается стертыми вегетативными проявлениями (тахикардия, диспноэ), манифестирующими на высоте тревожного аффекта.
В этих случаях наиболее эффективной оказалась терапия пипотиазином, в то время как использование феназепама (даже в высоких дозах) способствовало лишь незначительному снижению уровня тревоги и не влияло на выраженность собственно обсессивных проявлений.
Состояния третьего типа представляют собой сложные психопатологические образования, в структуре которых помимо обсессивных регистрируются полиморфные расстройства круга соматоформных (конверсии, алгии, сенестопатии) и тревожных (паническое, генерализованное тревожное расстройство). В этой группе наблюдений зарегистрированы наиболее низкие показатели эффективности - использование пипотиазина в адекватных дозах лимитировалось быстрым формированием побочных эффектов; терапия феназепамом приводила к “расщеплению” синдрома с изолированной редукцией коморбидных тревожных расстройств.
Полученные данные позволяют сделать ряд выводов относительно возможности использования в терапии ОКР нейролептиков и производных бензодиазепина.
Можно предполагать, что низкая эффективность нейролептиков, обусловленная невозможностью использования адекватных доз, сопряжена с негативным соматотропным эффектом препаратов этого класса. Редукция обсессивной симптоматики достижима лишь при достаточно высокой толерантности к их соматотропному действию.
Производные бензодиазепина не обладают активностью в отношении идеаторных компонентов обсессий. С другой стороны, известное вегетостабилизирующее влияние этих препаратов оказывается определяющим фактором эффективного лечения при обсессиях, стойко коморбидных соматовегетативным проявлениям.
При обсессивных состояниях, в структуре которых навязчивости, и соматовегетативные нарушения выступают в качестве независимых проявлений, наблюдается "расщепление" синдрома. Этот факт, по всей вероятности, свидетельствует о недостаточно широком спектре действия транквилизаторов бензодиазепинового ряда, а следовательно - ограниченных возможностях их применения.
Суммируя представленные выше данные об эффективности препаратов различных психофармакологических классов при терапии сочетанных ОКР, представляется возможным обсудить некоторые из терапевтических подходов, применимых к состояниям этого круга.
Как показали проведенные исследования, выбор адекватной психофармакологической тактики во многом определяется структурой соотношения гетерогенных психопатологических образований обсессивного синдрома. Причем значение имеют как уровень перекрывания составляющих синдрома (аффективные, обсессивные, соматоформные проявления), так и их клинические характеристики.
В случаях стойкой синдромальной коморбидности редукция одной из составляющих влечет за собой обратное развитие других его составляющих. Соответственно в качестве “целевого” может выступать любое из коморбидных расстройств.
В случаях, когда коморбидные расстройства выступают в качестве относительно независимых психопатологических образований (временная коморбидность), психофармакологическое воздействие лишь на одну составляющую синдрома приводит к его “расщеплению”. Соответственно для достижения терапевтического эффекта наиболее целесообразна комбинированная терапия, выбор которой определяется психопатологической структурой ассоциированных с обсессиями проявлений.
Приведенными соотношениями определяется спектр применения основных антиобсессивных препаратов при сочетанных ОКР.
Как это показано на схеме антидепрессанты (вне зависимости от того, к какому классу они принадлежат) имеют в качестве целевых расстройств аффективные проявления и, соответственно могут использоваться:
- в качестве средства монотерапии при синдромальной коморбидности обсессивных и депрессивных нарушений;
- как препарат “второй линии” в комбинированной терапии при временной коморбидности ОК и депрессивных расстройств.
“Симптомами-мишенями” для производных бензодиазепина являются соматовегетативные нарушения, что оправдывает их применение:
- как средства монотерапии при синдромальной коморбидности ОК и соматоформных расстройств;
- в качестве корректора нежелательных побочных явлений при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (усиление тревоги) и нейролептиками (негативный соматотропный эффект).
Использование нейролептиков, имеющих в качестве целевых расстройств идеаторные проявления обсессий, целесообразно в случаях временной коморбидности навязчивостей с аффективными и/или соматоформными расстройствами в качестве основного препарата в комбинированной терапевтической схеме.
Список литературы
Андрющенко А.В. Журн соц и клин психиатр 1994; 3:21-26.
Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Тхостов А.Ш. и др. Журн невропатол психиатр 1994; 5:60-64.
Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Дроздов Д.В., Буренина Н.И. Журн соц и клин психиатр 1994; 4:109-114.
МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. СПб 1994.
Alessi N., Bos T. Am J Psychiat 1991; 148:1605-1606.
American Psychiatric Assotiation. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed). Washington DC: APA 1994.
Ananth J., Pecknold J., Van den Steen N. et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology 1981; 5:257-262.
Apter A., Ratzoni G., King R. et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1994; 33:342-348.
Barr L., Goodman W., Price L. Int Clin Pharmacol 1993; 8:79-82.
Barr L., Goodman W., McDougle C. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51:309-317.
Chouinard G., Goodman W., Greist J. et al. Psychopharmacol Bull 1990; 26:279-284.
Chouinard G. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7:37-41.
Cloninger R., Martin R., Guze S., Clayton P. Comorbidity of mood and anxiety disorders. Washington DC 1990:439-462.
Coplan J, Tiffon L., Gorman J. J Clin Psychiat 1993; 54:69-74.
Delgado P., Goodman W., Price L. et al. Br J Psychiat 1990; 157:762-765.
Goodman W., Price L., Rasmussen S. et al. Arch Gen Psychiat 1989: 46:36-43
Goodman W., McDougle C., Price L. et al. J Clin Psychiat 1992; 53:29-37.
Goodman W., McDougle C., Barr L. et al. J Clin Psychiat 1993; 54:16-26.
Gordon C., State R., Nelson R. et al. Arch Gen Psychiat 1993; 50:441-447.
Grady T., Pigott T., LHereux F. et al. Am J Psychiat 1993; 150:819-821.
Greist J., Jefferson J., Rosenfeld R et al. J Clin Psychiat 1990; 51:292-297.
Foa E., Steketee G., Kozak M. et al. Psychopharmacol Bull 1987; 23:8-11.
Flament M. Encephale 1993; 19:75-81.
Fulton B., McTavish D. Fluoxetine. CNS Drugs 1995; 3:305-322.
Hewlett W. Psychiatric Annals 1993; 23:309-316.
Hollander E., Mullen L., DeCaria C. et al. J Clin Psychiat 1991; 52:418-422.
Hollander E., Wong C. J Clin Psychiat 1995; 56:3-6.
Hwang M., Martin A., Lindenmayer J. et al. Am J Psychiat 1993; 150:1127.
Jackson C., Morton W., Lydiard R. South Med J 1994; 87:310-321.
Jenner P., Chadwik D., Reynolds E. et al. J Pharm Pharmacol 1975; 27:707-710.
Jenike M. J Clin Psychiatry 1990; 51:15-21
Jenike M., Baer L., Greist J. J Clin Pharmacol 1990; 10:122-124.
Jenike M., Rauch S. J Clin Psychiat 1994; 55:11-17.
Jefferson J. Psychopharmacol Bull 1995; 31:487-490.
Katz R., DeVeaugh-Gess J., Landau P. Biol Psychiat 1990; 28:401-414.
Kelly M., Myers C. Dicp Ann Pharmacother 1990; 24:739-744.
Leonard H., Swedo S., Rapoport J. et al. Psychopharmacol Bull 1988; 24:93-95.
Leonard H., Swedo S., Rapoport J. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46:1088-1092.
Liebowitz M., Hollander E., Schneier F. et al. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:423-427.
Markovitz P., Stagno S., Calabrese J. Am J Psychiat 1990; 147:798-800.
McDougle C., Goodman W., Price L. et al. Am J Psychiat 1990; 147:652-654.
McDougle C., Goodman W.,Leckman J. et al. Am J Psychiat 1993; 150:647-649.
McDougle C., Goodman W.,Leckman J. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51:302-308.
McElroy S., Phillips K., Keck P. et al. J Clin Psychiat 1994; 55:33-53.
McTavish D., Benfield P. Drugs 1990; 39:136-153.
Montgomery S., McIntyre A., Osthereider M. et al. Europ Neuropsychopharmacol 1993; 3:143-152.
Murphy D., Pato M., Pigott T. J Clin Psychiat 1990; 10:91-100.
Opler L., Feinberg S. J Clin Psychiat 1991; 52:221-233.
Pato M., Pigott T., Hill J. et al. Arch Gen Psychiat 1991; 148:127-129.
Perse T. J Clin Psychiat 1988; 49:48-55.
Peters M., Davis S., Austin L. Clin Pharm 1990; 9:165-178.
Piccinelli M., Pini S., Bellantuono C. et al. Br J Psychiat 1995; 166:414-443.
Pigott T., Pato M., Bernstein S. et al. Arch Gen Psychiat 1990; 47:926-932.
Pigott T., LHeureux F., Rubenstein C.et al. J Clin Psychiat 1992; 12:156-162.
Pigott T., LHeureux F., Dubbert B. et al. J Clin Psychiat 1994; 55:15-32.
Pratt J., Jenner P., Reynolds E. et al. Neuropharmacology 1979; 18:791-799.
Rasmussen S., Eisen J., Pato M. et al. J Clin Psychiat 1993; 54:4-9.
Ruiter C. de, Rijken H. J Anxiety Disorders 1989; 3:57-68.
Shapiro E., Shapiro A., Fulop G. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46:722-730.
Smeraldi E., Erzegovesi S., Bianchi I. et al. New Tends in Expiremental and Clinical Psychiatry 1992; 8:63-65.
Stein D., Hollander E. J.Clin.Psychiatry 1992; 53:123-126.
Stein D., Spadaccini E., Hollander E. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:11-18.
Tamimi R., Mavissakalian M., Jones B. et al. Ann Clin Psychiat 1991; 3:275-279.
Thoren P., Asberg M., Cronholm B. et al. Arch Gen Psychiat 1980; 37:1281-1285.
Tollefson G., Rampey A., Potvin J. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51:559-567.
Veaugh-Gess J. de, Moroz G., Biederman J. et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1992;31:45-49.
Volavka J., Neziroglu F., Yaryura-Tobias J Psychiat Res 1985; 14:85-93.
Zetin M., Kramer M. Hosp Community Psychiat 1992; 43:689-699.
Zohar J., Kindler S. Clin Neuropharmacol 1992; 15:257-258.
Zohar J., Kaplan Z., Benjamin J. J Clin Psychiat 1993; 54:385-388.
Zohar J., Insel T. Biol Psychiat 1987; 22:667-687.