Сохранились данные о том, что первые клинические исследования хлорпромазина в больнице Святой Анны у П.Деникера и Ж.Деле в Париже начались 24 марта 1952 г. сразу у нескольких пациентов (A.Caldwell, 1970). В отличие от первоначальных экспериментов А.Лабори и его коллег из госпиталя Валь-де-Грейс П.Деникер и Ж.Деле применяли хлорпромазин не только у больных с манией и не только при возбуждении, но и у относительно спокойных больных шизофренией и другими психозами. Кроме того, они в отличие от А.Лабори и его коллег принципиально с самого начала применяли хлорпромазин в монотерапии, а не в комбинации с барбитуратами, бромидами, опиатами и электросудорожной терапией, как это имело место в случае Жака П. Именно это позволило Ж.Деле и П.Деникеру подметить необычные свойства хлорпромазина и его специфичность.
Так как первоначально считалось, что свой специфический и необычный успокаивающий эффект хлорпромазин оказывает за счет понижения температуры тела и замедления обмена веществ, то для усиления действия хлорпромазина на первых больных, у которых он испытывался, к их телу прикладывали пакеты со льдом (T.Ban, 2007). При этом Ж.Деле и П.Деникер обнаружили, что возбуждение у больных купировалось необычно быстро и, что самое важное, вслед за купированием возбуждения быстро редуцировались бред и галлюцинации. Через 1–2 мес лечения более 1/2 больных были выписаны в ремиссии, что было крайне необычным для того времени явлением. Дальнейшее изучение эффектов хлорпромазина у других больных показало, что хлорпромазин не только гораздо эффективнее купирует возбуждение, чем любой из ранее применявшихся в психиатрии препаратов, таких как скополамин, морфин, барбитураты, хлоралгидрат или паральдегид, но и обладает своеобразным специфическим редуцирующим воздействием на бред и галлюцинации, чего не наблюдалось ни у одного из перечисленных препаратов (T.Ban, 2007).
Таким образом, Ж.Деле и П.Деникер сумели показать, что хлорпромазин и близкие к нему препараты – это не просто еще одно очередное успокаивающее средство по типу барбитуратов, которых к тому времени было синтезировано уже немало, но специфические антипсихотические средства, иначе говоря, средства, эффективно устраняющие психотические проявления при шизофрении, маниакальных и других психозах. Необычное, специфическое успокаивающее действие хлорпромазина при психозах было охарактеризовано ими как «психоседативное», в противоположность гипноседативному действию барбитуратов и хлоралгидрата. Такое разделение подчеркивало тот факт, что хлорпромазин способен эффективно успокаивать психически больных, не вызывая в то же время чрезмерной сонливости и оглушенности, свойственной барбитуратам, и не выключая сознание. Хлорпромазин и близкие к нему препараты, первые специфические и эффективные средства лечения тяжелых психических заболеваний, произвели настоящую революцию в психиатрии (Э.Р.Кандель, 2012). Первоначально для обозначения этой группы препаратов Ж.Деле и П.Деникером было предложено название «атарактики», или «большие транквилизаторы», отражающее специфическое состояние безразличия (атараксии) и сильного общего успокоения, наступающее при действии этих препаратов. Однако вскоре к ним пришло понимание, что терапевтический эффект хлорпромазина и его аналогов не только не ограничивается и не исчерпывается вызыванием «атараксии» или сильным седативным действием, но даже и не связан с ним, и непропорционален степени вызываемой седации и атараксии.
Со временем и накоплением опыта применения хлорпромазина Ж.Деле и П.Деникер заметили, что у большинства тогдашних пациентов с шизофренией использование этого препарата в суточной дозе 75 мг было достаточным для купирования психомоторного возбуждения и позитивной симптоматики, однако при этом возникал специфический симптомокомплекс, состоявший не только из эмоционального безразличия («атараксии»), но и из специфических экстрапирамидных проявлений (лекарственный паркинсонизм), а также угнетения вегетативной реактивности. Они предложили для характеристики этого симптомокомплекса термин «нейролептический синдром» и смогли показать, что антипсихотическое действие хлорпромазина более или менее пропорционально степени вызываемого им лекарственного паркинсонизма (т.е., как мы знаем сегодня, степени D2-блокады в нигростриарной системе, которая отражает степень D2-блокады в нужных для лечебного эффекта областях мезолимбики и мезокортики), а не степени седации. На этом основании 3 года спустя после первого описания нейролептического синдрома, в 1955 году, Ж.Деле предложил называть эту группу препаратов не «большими транквилизаторами» или «атарактиками», а «нейролептиками», подчеркивая специфичность их действия и необходимость достижения умеренной «нейролепсии», т.е. легкой степени лекарственного паркинсонизма, для получения лечебного эффекта (C.Ramachandraiah и соавт., 2009).
Внедрение хлорпромазина в психиатрическую практику сталкивалось со значительными трудностями вследствие психиатрического нигилизма, веры многих психиатров, особенно старшего поколения, в неизлечимость психических заболеваний, а также вследствие сопротивления «инсулинового лобби» (психиатры, практиковавшие инсулинокоматозная терапия, были своего рода «элитой» психиатрии, поскольку применение метода было сложным и требовало особых условий, вследствие этого они получали большие зарплаты и активно сопротивлялись «низведению психиатрии до уровня пичканья таблетками и уколами»). Особенно мощным в силу ряда исторических причин сопротивление внедрению хлорпромазина было в США. Одной из причин было то, что в США исторически были весьма сильны позиции фрейдистского психоанализа, и, хотя сам З.Фрейд считал свой метод непригодным для лечения шизофрении, но многие его фанатичные последователи в США искренне считали, что любые психиатрические заболевания, включая шизофрению, могут и должны лечиться исключительно психотерапией и прежде всего психоанализом. В этом свете представляют интерес данные о том, что Ж.Деле и П.Деникер еще в 1955 г. несколько раз ездили в США с целью убедить американских психиатров в целесообразности применения хлорпромазина и других первых антипсихотиков (D.Healy, 1998). Последовавшие в течение 6 мес 1955 г. 6 публикаций Ж.Деле и П.Деникера, посвященные применению хлорпромазина, заложили основу для его широкого применения в мировой психиатрии и убедили многих колеблющихся (T.Ban, 2007). Интересно отметить, что первоначально, во многом из-за упомянутого давления психоаналитического лобби, Торазин (так назывался в США хлорпромазин) был зарегистрирован в США Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств только в качестве противорвотного средства (в отличие от Ларгактила в Европе, применение которого изначально не ограничивалось), и вплоть до 1970 г. Торазин американскими психиатрами формально применялся off-label. И только в 1970 г., под давлением родственников пациентов и зарождающейся в США биологической психиатрии, Торазин в США был зарегистрирован официально в качестве именно антипсихотика.
В начале зарождения эры антипсихотиков П.Деникер сразу отметил, что при чрезмерном увеличении доз вызываемый хлорпромазином и другими подобными препаратами экстрапирамидный синдром и общая поведенческая токсичность увеличиваются, а антипсихотический эффект может даже снизиться, и установил, что чрезмерно завышенных доз следует избегать, выдвинув при этом концепцию «нейролептического порога», оптимального баланса между проявлением легкой нейролепсии и достаточным лечебным эффектом. Выдвинутая П.Деникером концепция «нейролептического порога», постулировавшая теоретическую возможность найти такую дозу антипсихотика, которая будет давать достаточный антипсихотический эффект, но не будет вызывать чрезмерной нейролепсии, чрезмерной поведенческой токсичности и выраженных экстрапирамидных побочных явлений, сыграла огромную роль во всем дальнейшем развитии психиатрии. Именно на этой концепции, на представлении о возможности избежать выраженных экстрапирамидных побочных явлений, одновременно добиваясь не просто хорошего, а оптимального антипсихотического эффекта, базировался упорный поиск антипсихотиков II поколения (так называемых атипичных антипсихотиков), которые и должны были вызывать меньше экстрапирамидных побочных явлений.
Авторитет и влияние П.Деникера во Франции были столь велики, что он оказал воздействие на всю тогдашнюю практику назначения антипсихотиков в своей родной стране. В то время как психиатры других стран в стремлении добиться лучшего антипсихотического эффекта пытались максимально наращивать дозы антипсихотиков вплоть до изобретения таких методов, как «быстрая нейролептизация» или «мажептиловый/галоперидоловый химиошок» [документированы случаи использования до 500 (!) мг галоперидола с соответствующим влиянием на интервал QT], П.Деникер не только сам стремился избегать чрезмерного завышения доз антипсихотиков, но и активно пропагандировал свой подход. Вследствие этого во Франции как средние дозы антипсихотиков, так и средний уровень побочных эффектов от их применения были ниже, чем в других европейских странах и в США при сопоставимой или даже лучшей средней эффективности лечения (D.Healy, 1998).
Хлорпромазин стал доступен по рецепту врача во Франции под фирменным названием Largactil уже с ноября 1952 г. (A.Caldwell, 1970). Впоследствии в течение короткого периода (всего за 3 года, с 1953 по 1955 г.) практика лечения психозов хлорпромазином широко распространилась по всему миру. К концу 1955 г. появились сообщения о применении хлорпромазина у психиатрических пациентов из Швейцарии, Великобритании, Канады, Германии, Венгрии, Латинской Америки, США, Австралии и СССР (T.Ban, 2007). Два года спустя, в 1957 г., важность хлорпромазина была признана научным сообществом: П.Деникеру была вручена престижная премия за его ведущую роль в деле внедрения препарата в психиатрию и развития психофармакологии как науки (T.Ban, 1994).
Революционные изменения, произведенные лечением хлорпромазином, произвели большой гуманизирующий эффект в психиатрии, оставили в прошлом смирительные рубашки, частое и длительное применение вязок, изоляции, принудительное кормление, а также различные негуманные, насильственные и часто неэффективные методы «лечения» и, что самое главное, создали возможность для полноценной социализации больных, возвращения их к жизни в обществе, значительной деинституционализации психиатрии – сокращения числа постоянно живущих в стационарах, институционализированных больных (B.Blackwell, 2002). Едва ли не более важным было то, что открытие хлорпромазина окончательно уничтожило базу для терапевтического нигилизма в психиатрии, показав принципиальную возможность лекарственного лечения психических заболеваний, и ознаменовало собой начало эры современной биологической психиатрии. И у истоков этого стояли Ж.Деле и П.Деникер.
Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Список исп. литературы
1. Blackwell B. Biography Jean Delay. Excerpta Medica – Publications, a division of Elsevier Science, 2002. https://inhn.org/biographies/a-biography-of-jean-delay.html
2. Ramachandraiah CT, Subramaniam N, Tancer M. The story of antipsychotics: Past and present. Indian J Psychiatry 2009; 51 (4): 324–6.
3. Healy D. Pioneers in Psychopharmacology. Int J Neuropsychopharmacol 1998; 1 (2): 191–4.
4. Кандель Э.Р. В поисках памяти (Возникновение новой науки о человеческой психике). М.: Астрель; CORPUS, 2012. / Kandel' E.R. V poiskakh pamiati (Vozniknovenie novoi nauki o chelovecheskoi psikhike). M.: Astrel'; CORPUS, 2012. [in Russian]
5. Deniker P. Introduction of neuroleptic chemotherapy into psychiatry. In: Ayd FJ, Blackwell B (Eds.). Discoveries in Biological Psychiatry. Philadelphia, PA: Lippincott, 1970; p. 155–64.
6. Deniker P. Discovery of the clinical use of neuroleptics. In: Parnham M, Bruinvels J. Discoveries in Pharmacology. Vol 1. Amsterdam: Elsevier Press, 1983; p. 163–80.
7. Moncrieff J. Magic bullets for mental disorders: the emergence of the concept of an "antipsychotic" drug. J Hist Neurosci 2013; 22 (1): 30–46.
8. Macht DL. Contributions to psychopharmacology. Johns Hopkins Hospital Bulletin 1920; 31: 167–73.
9. Laborit H, Huguenard P, Alluaume R. Un noveau stabilisateur végétatif (le 4560 RP). La Presse Méd 1952; 60: 206–8.
10. Burger A. History. In: Usdin E, Forrest IS, editors. Psychotherapeutic Drugs Part I Principles. New York and Basel: Marcel Dekker, 1976; p. 11–57.
11. Caldwell AE. Origins of Psychopharmacology From CPZ to LSD. Springfield: Charles C.Thomas, 1970; p. 23–35.
12. Ban TA. Nobel Prize and Albert Lasker Award. In: Ban TA, Hippius H, editors. Towards CINP. Brentwood: JM Productions, 1994; p. 8–14.
13. Ban TA. Fifty years chlorpromazine: a historical perspective. Neuropsychiatr Dis Treat 2007; 3 (4): 495–500.