Химическая структура
Сердечные гликозиды состоят из
1. гликона, содержащего 1-4 молекулы сахаров (D-глюкоза,D-фруктоза,D-ксилоза,D-дигитоксоза,D-цимароза), определяет фармакокинетику СГ;
2. агликона, имеет циклопентанпергидрофенантреновое ядро с присоединенным к нему лактонным кольцом (5-членнные - карденолиды, 6-членные -буфадиенолиды), а также метильные, гидроксильные и альдегидные группы – определяет кардиотоническое действие.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Эффекты СГ условно делят на кардиальные и экстракардиальные.
Кардиальные эффекты.
1.Кардиотонический=положительный инотропный (inos-волокно)=систолический эффект.
l Систола становится сильнее, короче и экономичней,
l увеличиваются систолический объем и полнота изгнания крови;
l уменьшается остаточный объем;
l увеличивается МОС, эффективность кровообращения и кровоснабжение всех органов и тканей;
l ликвидируется гипосистолия у больных с СН;
l На ЭКГ укорочение интервала Q-Т.
Кардиотоническое действие СГ является доброкачественным (в отличие от адреномиметиков и ксантинов), поскольку
l расходование энергетических субстратов (гликогена) и кислорода увеличивается в меньшей степени, а на единицу работы даже уменьшается;
l Увеличивается КПД;
l синтез АТФ, кретинфосфата, гликогена;
l утилизация молочной и пировиноградной кислоты уменьшает ацидоз.
Механизм кардиотонического действия:
СГ увеличивают концентрацию свободных ионов кальция в кардиомиоцитах:
l СГ SH-группой лактонного кольца взаимодействуют с альфа-субъединицей фосфорилированной формы Nа,К-АТФ-азы и ингибируют этот фермент, осуществляющий транспорт ионов и реполяризацию (восстановление потенциала покоя), на внешней стороне сарколеммы.
Nа–К-АТФ-аза – осуществляет транспорт ионов и реполяризацию (восстановление потенциала покоя), удаляет из клетки 3 иона Nа+, вошедшие при деполяризации, в обмен на возвращение в клетку 2 ионов К+, действует против градиента концентрации с затратой энергии.
ингибирование Nа,К-АТФ-азы
не происходит накачивание в клетку К+ и откачивания Nа+ из кардиомиоцита
концентрация Nа+ в клетке повышается
(Nа+ поступает в клетку свободно по градиенту концентрации во время деполяризации)
 | |||
 | |||
компенсаторное включение Nа+ - Са2+помпы, усиливается мобилизация внутриклеточного Са2+
3 Nа+- откачивается в обмен на 1 Са2+ из саркоплазматического ретикулума, мембран митохондрий
концентрация функционально активного Са2+ в кардиоцитах увеличивается
l Са2+ нейтрализует тропонин–тропомиозиновый комплекс, который связывает актин, устранение тормозного действия тропонина увеличивает образование акто-миозинового комплекса.
l Са2+ активирует миозиновую АТФ-азу, поставляющую энергию для взаимодействия актина и миозина.
NB!!! Са2+ следует рассматривать как синергист СГ, при снижении Са2+ эффективность СГ уменьшается, повышение Са – увеличивает токсические эффекты СГ.
К (синерго-антагонист) – при интоксикации СГ выступает как антагонист и ведет к снижению эффектов СГ.
Диастолический эффект=отрицательное хронопропное действие.
l углубления и удлинения диастолы (д. более длительная, расслабление полное);
l уменьшение тахикардии;
l На ЭКГ увеличение интервала Р-Р.
Механизм диастолического действия:
l рефлекторное следствие систолического эффекта: усиление ударной волны ведет к более сильному раздражению барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса и рефлекторному возбуждению центра n. vagi, ведущему к уменьшению ЧСС, уменьшают рефлекс Бейнбриджа;
l кардио-кардиальный рефлекс, в результате усиления выделения АХ и возбуждения ХР в миокарде происходит усиление парасимпатических влияний;
l прямо стимулируют центр блуждающего нерва;
l в результате систолического действия и улучшения кровообращения – понижается гипоксия и тонус СНС, что ведет к уменьшению ЧСС;
l улучшение энергообмена нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих удаление кальция из цитоплазмы клеток во внеклеточное пространство, в саркоплазматический ретикулум и митохондрии. Таким образом, СГ ликвидируют неполное расслабление во время диастолы (гиподиастолию) и связанный с этим неоправданный расход энергии.
3.Отрицательный дромотропный эффект или замедление проводимости. У длинение эффективного рефрактерного периода по всей проводящей системы, кроме пучка Гиса за счет
l прямого влияния на проводяшую систему миокарда и повышения тонуса блуждающего нерва (прямого и косвенного).
Отрицательный дромотропный эффект имеет двоякое клиническое значение:
а) благоприятное при тахисистолической форме мерцательной аритмии, уменьшает опасность возникновения внеочередных сокращений желудочков при наличии эктопического очага возбуждения в предсердии, блокируя проведение части импульсов через атриовентрикулярный узел и улучшая гемодинамику миокарда;
б) отрицательное значение. Может привести к развитию неполного и полного АВ-блокады.
4. Повышение возбудимости=положительный батмотропный эффект (в высоких дозах понижение возбудимости).
СГ способствуют появлению очагов спонтанной деполяризации. В результате ингибирования натрий-калиевой АТФ-азы, разница концентраций ионов внутри и вне клетки уменьшается, что ведет к снижению потенциала действия и деполяризация мембраны происходит легче (возбудимость повышается). Другими словами, требуется импульс меньшей силы для того, чтобы вызвать сокращение сердца, это способствует возникновению предсердных и желудочковых аритмий, экстрасистолии и даже фибриляции желудочков. При увеличении дозы возбудимость снижается.
5.Снижение автоматизма, в высоких дозах автоматизм повышается – способствует возникновению эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии. связано с прямым действием на миокард.
Экстракардиальные эффекты СГ
тесно связаны с кардиальными эффектами и являются их следствием.
l Увеличивают сердечный выброс, МОС, линейную и объемную скорость кровотока
l Нормализация АД.
l Венозное давление снижается и уменьшается венозный застой. Происходит разгрузка венозной части большого круга кровообращения. Это уменьшает приток крови к сердцу (т.е. преднагрузку), его растяжение во время диастолы и напряжение, необходимое мышце сердца для выталкивания крови из полостей.
l Увеличивают диурез, что связывают с повышением клубочковой фильтрации за счет улучшения гемодинамики в почках (следствие кардиотонического действия) и снижением канальцевой реабсорбции (подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина), удаляют избыток натрия, сохраняя калий. Уменьшают ОЦК.
l Уменьшение отеков за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения и падения гидростатического давления, а также увеличения диуреза.
l Уменьшение застоя в v. Porta, улучшение кровотока в ЖКТ, повышают аппетит и перистальтику, исчезают запоры, повышается секреция и всасывание.
l Седативное действие: устранение гипоксии – снижение возбуждения, прямое седативное действие на кору (препараты ландыша, горицвета весеннего).
l Уменьшение одышки и высокого ПСС, т.е постнагрузки, т.к. в артериальной крови возрастает содержание О2, и снижается СО2, снижается тонус ДЦ и СДЦ.
l Улучшение газообмена в легких и уменьшение риска отека легких, увеличение кровотока в большом круге способствует разгрузке малого круга, снижению давления в сосудах (исчезают или уменьшаются цианоз, гипоксия тканей, ацидоз).
l Улучшение коронарного кровотока, из-за уменьшения остаточного объема крови, снижения ее давления на стенку желудочков во время диастолы. При прямом действии на коронарные сосуды их тонус повышается.