По фармацевтической химии
тема:
«Методы анализа лекарственных средств производных арилалкиламинов»
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ... 3
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.. 5
Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АРИЛАЛКИЛАМИНОВ... 5
1.1. ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНАЛИНА.... 5
1.2. ФАРМАКОЛОГИЯ НОРАДРЕНАЛИНА.. 11
1.3. ФАРМАКОЛОГИЯ ЭФЕДРИНА.... 15
Глава 2. МЕТОДЫАНАЛИЗА.... 18
2.1. ПЛОСКОСТНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ... 18
2.2. ИК и УФ спекторофотометрия.. 21
2.3. ЛЮМИНЕСЦЕНЦИЯ... 23
2.4. БИОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД... 27
Глава 3. ФАРМАКОПЕЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ..... 29
3.1. Solutio Adrenalini hydrochloride 0,1%.... 29
3.2. Noradrenalini hydrotartas. Норадреналина гидротартрат.. 30
3.3. Solutio Noradrenolini hydrotartratis 0,2% pro injektionibus. Раствор норадреналина гидротартрата 0,2% для инъекций... 31
3.4. Ephedrine hydrochloridum Эфедрина гидрохлорид.. 32
3.5. Solutio Eppedrini hydrochloridi 5% pro injektionibus Раствор эфедрина гидрохлорида 5% для инъекций... 33
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ... 35
Глава 1. КАЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ.. 35
1.1. АНАЛИЗ АДРЕНАЛИНА.... 35
1.2. АНАЛИЗ НОРАДРЕНАЛИНА.... 37
1.3. АНАЛИЗ ЭФЕДРИНА.... 38
Глава 2. КОЛИЧЕСТВЕНЫЙ АНАЛИЗ.. 39
2.1. АНАЛИЗ АДРЕНАЛИНА.... 39
2.2. АНАЛИЗ НОРАДРЕНАЛИНА.... 39
2.3. АНАЛИЗ ЭФЕДРИНА.... 39
ВЫВОДЫ:. 41
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ..... 42
ВВЕДЕНИЕ
Лекарственное средство может иметь три основных названия:
1. Химическое название, отражающее состав и структуру лекарственного вещества. Химическое название редко употребляется в практическом здравоохранении, но часто приводима в аннотациях на лекарственные препараты и содержатся в социальных справочных изданиях.
2. Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN). Это название лекарственного вещества, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), принятое для использования во всем мире в учебной и научной литературе с целью удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и для того, чтобы избежать предвзятости и ошибок. Синонимом МНН является термин генерическое, или дисенерическое название. Иногда МНН отражает химическое строение лекарственного вещества, например: ацетилсалициловая кислота.
3. Патентованное коммерческое название (Brand name). Оно присваивается фармацевтическими фирмами, производящими данный конкретный оригинальный лекарственный препарат и является их коммерческой собственностью (торговой маркой), охраняемой патентом. Например, торговое название ацетилсалициловой кислоты – аспирин, фурасемида – лазикс, диклофенана – вольтарен. Торговые названия используются фирмами – производителями для маркетинговых целей, для продвижения и конкуренции лекарственных препаратов на рынке.
Когда у фирмы разработчика заканчивается срок действия патента, то другие компании могут производить данное лекарственное средство и продавать его под международным названием. Такие препараты называют воспроизведенными лекарственными средствами, или дигенерическими препаратами. Препараты дисенерики обычно дешевле оригинальных, так как затраты на их разработку и клинические испытания не включены в цену.
Одно и то же лекарственное вещество может содержатся в одинаковых дозах в препаратах одной лекарственной формы имеющих разные торговые названия (препараты синонимы). Поэтому провизор может предложить пациенту заменить один препарат (при отсутствии его в аптеке), другим препаратом – синонимом.
Целью данной работы является:
1. Изучить наиболее широко используемые методы анализа лекарственных средств ариалкиламинов.
2. Определить доброкачественность и эффективность исследуемых препаратов.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АРИЛАЛКИЛАМИНОВ
ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНАЛИНА
Адреналин – один из наиболее мощных гипертензивных агентов. Как правило, при применении этого препарата систолическое давление возрастает в гораздо большей степени, чем диастолическое. Вслед за повышением артериальное давление становится ниже исходного уровня, а затем возвращается к нормальным показателям. Тахифилаксия к адреналину не развивается. Действие препарата на ССС определяется по существу алгебраической суммой эффектов, возникающих в результате воздействия препарата на a- и β-адренарецепторы. В механизме гипертензивного действия адреналина существенную роль играет повышение силы сердечных сокращений и увеличение их числа. Эти эффекты связывают с воздействием β-адренорецепторов сердца. При действии адреналина на сердечно-сосудистую систему решающее значение имеет сокращение артериол многих сосудистых областей, особенно кожи, слизистых и органов брюшной полости. Брадикардия, возникающая в экспериментах на животных, предупреждается перерезкой блуждающих нервов или введением атропина. Следовательно, урежение пульса имеет рефлекторную природу и связано с компенсаторным повышением тонуса вагуса в ответ на подъем артериального давления. В малых дозах в опытах на животных адреналин снимает артериальное давление, что объясняют большей чувствительностью к нему β-адренорецепторов. Плотность последних велика в мышечных сосудах и сосудах печени. В клинике при введении адреналина под кожу всасывание его происходит очень медленно вследствие спазма на месте инъекции сосудов подкожной клетчатки. В этом случае систолическое давление умеренно возрастает, но диасталическое обычно понижается. Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, что объясняют возбуждением β-адренорецепторов сосудов скелетных мышц. В связи с тем, что при клиническом применении адреналина артериальное давление возрастает не столь сильно, компенсаторные рефлексы, реализующиеся через блуждающий нерв, не предупреждают прямое действие препарата на сердце. Число сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца, а также работа левого желудочка существенно возрастают. Этому способствуют также и увеличение венозного возврата к сердцу. Учащение сердцебиений, наблюдаемое при применении адреналина, объясняют прямым действием препарата на сино-аурикулярный узел. Увеличение минутного объема кровообращения не является простым результатом тахикардии, так как кроме этого препарат значительно повышает силу сердечных сокращений. Такие данные были получены в экспериментах на собаках, а также в наблюдениях на людях. При применении адреналина давление в правом предсердии повышается. Увеличивается также венозное давление. Следует подчеркнуть, что в этом случае возрастает давление в легочных сосудах. В повышении давления в малом круге кровообращения значительную роль играет перераспределение крови в легочной циркуляции. Передозировка адреналина может сопровождаться гибелью больного вследствие развития отека легких. Механизм последнего достаточно ложен, однако большую роль в его генезе играет резкое повышение фильтрационного давления в капиллярах легких.
Как известно, адреналин в зависимости от дозы, состояния и локализации сосудов может вызвать их расширение или сужение. Однако в целостном организме в сумме преобладают сосудорасширяющие эффекты над сосудосуживающими и подъем систолического давления в основном обусловлен усилением работы сердца. В связи с этим периферическое сопротивление и диасталическое давление или не претерпевают изменений, или слегка возрастают. Действие адреналина на сосуды проявляется главным образом по отношению к мелким артериалам и прекапиллярным сфинктерам, хотя препарат в определенной степени влияет и на вены, и на крупные артерии. Веноконстрикторное действие показано в наблюдениях на людях с нормальным давлением и в условиях гипотензии. Сосуды различных областей неодинаково реагируют на адреналин. Сосуды кожи, слизистых и почек суживаются, в то время как сосуды скелетных мышц расширяются. При проведении исследований в клинике было показано, что под влиянием препарата кровоток в сосудах скелетных мышц усиливается, а в сосудах кожи и слизистых оболочках уменьшается. Кроме того, снижается также и почечный кровоток, церебральный, коронарный и печеночный – возрастают.
Адреналин оказывает весьма выраженное влияние на тонус терминальных сосудов. Многими исследователями в области микроциркуляции было доказано, что чувствительность микрососудов к адреналину обратно пропорциональна их диаметру и меняется в следующем порядке: прекапиллярные сфинктеры > метартериолы > прекапиллярные артериолы > посткапиллярные венулы.
В 1960 году было установлено, что адреналин введенный внутривенно в дозе 10 – 30 мкг/кг веса, вызывал выраженное тотальное сокращение прекапиллярных сосудов брыжейки крыс, уменьшая скорость кровотока и вызывал стаз крови в венулах, хотя диаметр последних не изменялся.
На резкое повышение тонуса мелких артерий, артериол и метаартериол с замедлением кровотока в сосудах аппендикса крыс при введении адреналина указывала ученая Н.И. Храброва. Эти явления наблюдались ею как в обычных условиях, так и в различные периоды травматического шока.
Если мнения отдельных исследователей о влиянии адреналина на микрососуды аппендикса сходятся, то обратное отличается в отношении действия препарата на терминальные сосуды мягкой мозговой оболочки. Так, одни придерживались мнения, что введение адреналина не вызывает изменения просвета пиальных сосудов. Другие отмечали кратковременное сужение артериол с последующим их расширением после нанесения раствора адреналина. Большинство же авторов указывают, что аппликация адреналина сопровождается уменьшением просвета артерий диаметром более 100 мк, причем эти изменения диаметра сосудов мягкой мозговой оболочки не превышают 4 – 8% исходной величины.
Необходимо подчеркнуть, что чувствительность терминальных сосудов к вазоактивным веществам, в том числе к адреналину, существенно меняется в процессе развития травматического шока.
В силу перечисленных свойств адреналин, как правило, почти не используется в клинике в качестве прессорного агента для терапии острых гипотензий, однако он назначается с целью повышения артериального давления, когда последнее снижается в результате остановки сердца. В ряде случаев в таких ситуациях с помощью адреналина удается достичь положительных эффектов.
В экспериментах на собаках было показано, что адреналин значительно увеличивает выживаемость животных после гипоксической остановки сердца.
Адреналин оказывает значительное влияние на метаболические процессы, в частности на кислородный режим организма, углеводный, жировой и другие виды обмена веществ. Данные о влиянии адреномиметиков на тканевое дыхание довольно противоречивы. Некоторые исследователи не наблюдали увеличения потребления кислорода отдельными тканями при применении адреналина. Другие исследователи обнаружили увеличение потребления кислорода тканями под влиянием адреналина.
Аналогичные факты отметил Парий (1972 г.) в опытах на крысах. Им было установлено, что под влиянием адреналина увеличивается потребление кислорода тканями сердца, скелетной мышцы, печени и почек по сравнению с аналогичными результатами контрольной серии опытов соответственно на 25, 19, 19 и 21%. В этих же условиях не наблюдалось выраженных изменений со стороны потребления кислорода тканями аорты. Параллельно со сдвигами потребления кислорода отмечались и изменения выделения углекислого газа тканями исследуемых органов. При применении адреналина выделение CO2 увеличивалось в сердце на 52%, скелетной мышце – на 51%, печени на 54%, и почек – на 34%. Выделение CO2 аортой тоже возрастало, но эти изменения были статистически незначительными. При сопоставлении степени увеличения потребления кислорода и выделения CO2 нетрудно увидеть, что возрастание выделения CO2 было более интенсивным, чем активация потребления O2. Это явление и определило сдвиг со стороны дыхательного коэффициента. Последний увеличивается в сердце, скелетной мышце и печени соответственно на 27, 18 и 52% по сравнению с таковым у контрольных животных.
Общеизвестны и другие метаболические сдвиги, обычно возникающие при применении адреналина, которые сводятся к активации фосфорилазы, накоплению глюкозы и молочной кислоты, усилению распада жиров и окислению жирных кислот, изменению обмена электролитов. Многими исследователями описана способность адреналина увеличивать содержание сахара в крови. Аналогичные результаты получил Парий в экспериментах на кроликах без наркоза. При внутривенном введении адреналина в дозе 0,01 мг/кг он наблюдал выраженную гиперлейкемию. На 30-й минуте после введения препарата содержание глюкозы в крови доходило до 142±3,6 мг %, что составляет 136% от исходного. Хотя в дальнейшем адреналиновая гиперлейкемия снималась, она оставалась статистически значимо повышенной до конца наблюдения.
Механизм действия адреналина на углеводный обмен сводится к усилению распада гликогена в печени и мышцах. Усиление гликолитических процессов является следствием активизации перехода неактивной фосфорилозы β в ее активную форму a. Эта активизация осуществляется опосредованно через циклический 3,5 аденозинмонофосфат, образование которого стимулирует адреналин. Таким образом, пусковым моментом в механизме действия адреналина на углеводный обмен является стимуляция образования 3,5-АМФ при наличии аденилатциклазы.
Как уже указывалось, под влиянием адреналина существенно возрастает концентрация свободных мирных кислот в крови, что вероятно, объясняется активацией липазы. Последняя способствует превращению триглицеридов в жировых тканях в глицерол и свободные жирные кислоты. Возможно, за счет повышения содержания свободных мерных кислот в крови жир деионизируется в мышцах и печени. Трудно установить, с возбуждением каких типов рецепторов связаны эти эффекты адреналина, так как блокада a и β-рецепторов предупреждает описанные превращения.
Большое значение в жизнедеятельности организма придают SH-группам.
Сульфидрильные группы, образуя разнообразные химические связи внутри белковой молекулы, имеют большое значение в создании и поддержании нативной структуры белка, благодаря чему определяются его функциональные свойства. Изучая в экспериментах на крысах влияние адреналина на содержание сульфидрильных групп в некоторых биологических субстратах, Арий установил, что после применения препарата общие сульфидрильные группы крови возрастают на 36%, причем это увеличение более выражено для белковых (на 40%), чем небелковых сульфидрильных группах (на 14%). В тканях головного мозга и сердца такие наблюдения изменения общих сульфидрильных групп в сторону их увеличения соответственно на 18 и 16%, однако статистически значимо возросло только содержание белковых сульфидрильных групп.
Полученные результаты увеличения количества сульфидрильных групп в крови под влиянием адреналина подтверждают широко распространенное мнение о роли этих групп в механизме мышечного сокращения и поддержания сосудистого тонуса.
Следует подчеркнуть, что между снижением содержания сульфидрильных групп сывороточных белков и снижением артериального давления отличается параллелизм. Этот факт дал авторам право предположить, что обнаруженные явления находятся в определенной взаимосвязи. Если при сниженном артериальном давлении ввести донатор сульфгидрильных групп – унитиол, - то наряду с возрастанием количества тиоловых групп в крови наблюдается и некоторое повышение артериального давления.
ФАРМАКОЛОГИЯ НОРАДРЕНАЛИНА.
Норадреналин, подобно адреналину, оказывает прямое действие на эффекторные клетки. Эти вещества отличаются друг от друга в основном по степени преимущественного влияния на a- или β-адренорецепторы. Норадреналин оказывает влияние главным образом на a-адренорецепторы и значительно слабее на β-адренорецепторы, исключая β1-адренорецепторы сердца. В активности по отношению к a-адреналинорецепторам нарадреналин уступает адреналину и в большинстве случаев требуются сравнительно большие его дозы, чтобы получить эффект, соответствующий тому, который возникает после введения адреналина. На метаболические процессы норадреналин действует значительно слабее, чем адреналин.
Под влиянием норадреналина возрастает как систолическое, так и диасталическое давление. Пульсовое давление тоже несколько увеличивается. Минутный объем кровообращения не изменяется или даже может несколько уменьшаться. Последнее явление частично объясняют урежением сердечных сокращений, которое возникает благодаря компенсаторным рефлексам вагусного происхождения. Периферическое сопротивление в большинстве сосудистых областей возрастает. Кровоток через почки, мозг и печень уменьшается. Как правило, аналогичное явление наблюдается и в кровотоке через скелетные мышцы. Уменьшение церебрального кровотока сопровождается снижением потребления кислорода мозгом. Под влиянием норадреналина лизентериальные сосуды суживаются. Уменьшается также почечный кровоток. За счет расширения коронарных сосудов и повышения артериального давления увеличивается кровоток через коронарные сосуды. Благодаря тому, что норадреналин в большей степени влияет на a-адренорецепторы, в отличии от адреналина в малых дозах он не вызывает расширения сосудов и вторичного снижения артериального давления в первой фазе действия. На фоне применения веществ, блокирующих a-адренорецепторы, прессорные эффекты норадреналина подавляются, но не извращаются. Следует заметить, что необходимы большие дозы a-адренорецепторов, чтобы полностью предупредить вазоконстрикторное действие норадреналина. При использовании норадреналина вследствие посткапиллярной вазоконтрикции повышается давление в капиллярном русле и жидкая часть крови, не связанная с беками, проникает в гастроцелюлярное пространство. По этой причине объем циркулирующей крови может несколько уменьшаться. При экстракардиаграфических исследованиях регистрируется синусная брадикардия, связанная с рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва. В определенных условиях при назначении норадреналина может возникать желудочная тахикардия и фибрилляция.
Сила гипертензивного эффекта норадреналина меняется при патологических процессах, например, при шоке. Характерно, что в данном случае препарат был более эффективным на ранних стадиях этого патологического состояния. Следует подчеркнуть, что норадреналин усиливает централизацию кровообращения. В частности, норадреналин, улучшал мозговой кровоток и повышал коэффициент утилизации кислорода мозгом, ограничивает кровоток в других органах (конечности, почки), приводя тем самым к развитию гипоксии в них.
Выраженное вазоконстрикторное действие норадреналина способствует значительному увеличению возврата венозной крови и повышению давления в правом предсердии, легочной артерии и капиллярного давления в малом круге кровообращения. При заболеваниях сердца это может повлечь за собой отек легких. Сужение легочных сосудов в данном случае играет второстепенную роль. При попадании раствора норадреналина в подкожную клетчатку сосуды столь резко суживаются, что возникает тканевая апоксия с последующими некротическими явлениями. Следует отличить, что Путов, Митюнин и Селезнев, Бами и Грефнович наблюдали некроз клетчатки и кожи, окружающей вену, не связанный с паравенозным введением норадреналина. Проверив данное явление в эксперименте, Митюнин и Селезнев полагают, что длительные вливания норадреналина вызывают спазм мелких сосудов и ишемию стенки вен. В результате этого повышается проницаемость сосудов, и раствор адреномиметика, проникая в окружающие ткани, вызывает их ишемию, а затем и некроз. В экспериментах на собаках при длительной инфузии норадреналина обнаружили очаги массовых поражений, локализованные в сердце, желудке, диафрагме, кишках, мочевом и желчном пузыре.
После первоначального подъема артериальное давление постепенно снижается и достигает уровня ниже исходного. При длительном внутривенном введении норадреналина может развиваться своеобразное состояние, напоминающее геморрагический или травматический шок. Ученные установили, что у собак возникает сердечная недостаточность, если им в течении 30-60’ вливать раствор норадреналина со скоростью 2-4 мин/кг. Описанная сердечная недостаточность частично обусловлена кровоизменениями, распространенными очагами некроза и дегенерацией миофибралл миокарда. Такие повреждения сердечной мышцы могут наблюдаться и в клинике при ишемической болезни сердца. По-видимому, катехоламины играют существенную роль в генезе коронарной болезни. Эту гипотезу подтверждают такие факты, как улучшение течения коронарной болезни, наблюдаемое при истощении запасов катехоломинов и при применении β-адреноблокатов.
После неоднократного использования препарата может развиваться тахифилаксия, хотя не столь выраженная, как в случае эфедрина. Ряд авторов полагает, что норадреналин накапливается в избыточных количествах в адренергических синапсах заменяется неактивными или менее активными метаболитами. Другие исследователи считают, что развитию тахифилаксии способствует системный ацидоз, обусловленный апоксией, гипотензией и циркуляторным стазом. Однако, необходимо отметить, что восстановление нормального кислотно-щелочного баланса крови при ацидозе, вызванном норадреналином, мало влияет на развитие тахифилаксии к данному препарату. Более убедительна гипотеза, по которой предполагается, что рецепторы при длительном применении норадреналина в избытке насыщены медиатором, в результате чего возникает блокада и рефрактерность мышц сосудов.
При клиническом применении норадреналина может возникать гиперкалиемия и метаболический ацидоз с повышением содержания свободных аминокислот.
ФАРМАКОЛОГИЯ ЭФЕДРИНА
Эфедрин содержится в различных растениях, которые использовались в древней медицине около 5 тыс. лет тому назад. В современной медицине он был введен в практику в 1924г. Синтез алкалоида осуществлен в 1927г. Эфедрин стимулирует как a-, так и β-адренорецепторы. В механизме его действия существенную роль играет способность освобождать норадреналин. Таким образом, это препарат относится к непрямым адреномиметикам. Однако, не исключается и прямое влияние эфедрина на адренорецепторы. Возникающие при применении данного адреномиметика тахифилаксию объясняют истощением запасов катехоламинов. В связи с тем, что препарат возбуждает оба типа адренорецепторов, для него характерно стимулирующее действие на сердце и смешанный эффект на сосуды.
Предполагают, что сердечный компонент в механизме гипертензивного действия препарата имеет доминирующее значение. В связи с возбуждением адренорецепторов сердца возникает тахикардия, увеличение ударного и минутного объемов. Несмотря на выражены инотропный эффект, случаи аритмии при использовании эфедрина во время общего обезболивания встречаются относительно нечасто. Сердечный компонент в механизме гипертензивного действия эфедрина и прямой сосудосуживающий эффект препарата обнаружены как в экспериментах на животных, так и в наблюдениях на людях. Под влиянием эфедрина повышается систолическое давление и незначительно меняется диастолическое. В связи с этим возрастает пульсовое давление. Кровоток через почки и органы брюшной полости уменьшается. Мозговой кровоток и кровоток через скелетные мышцы увеличиваются.
Наблюдения на добровольцах показали, что при инфузии эфедрина со скоростью от 24 до 200 мг/кг/мин возникает вазоконстрикция, которая, по-видимому, осуществляется за счет освобождения катахоламинов из симпатических нервных окончаний. Во второй фазе наблюдается вазодилятация, которая очевидна связаны с прямым действием эфедрина на β-адренарецепторы. Необходимо указать, что истощение запасов катахоламинов под влиянием эфедрина подтвердилось не во всех наблюдениях. Например гипертензивный эффект эфедрина отмечали при использовании его у больных с дегенерацией отдельных вегетативных нервов. Эти факты свидетельствуют о том, что эфедрин помимо непрямого, обладает прямым действием на сосуды.
Имеются данные о том, что эфедрин в малых дозах усиливает эффекты катахоламинов с прямым действием на фосфорилазу «Q» в сердце, а в больших дозах препарат ослабляет этот процесс. В этом случае можно говорить о двух механизмах действия эфедрина. С одной стороны, он блокирует обратный транспорт катахоламинов, а с другой β-адренорецепторы.
В отличие от адреналина, эфедрин хорошо всасывается из кишечника, действует более длительно, но уступает по активности первому. Кроме того для него характерно выраженное центральное действие. Препарат в меньшей степени, чем адреналин повышает уровень сахара в крови. В опытах Парий (1970), выполненных на крысах без наркоза, было установлено, что при внутрибрюшинном введении эфедрина в дозе 5 мг/кг отмечается выраженное повышение потребления кислорода животными. По наблюдениям этого же автора препарат обладает довольно выраженным гипертермическим действием.
Как известно, при спинальной и эпидуральной анестезии часто назначаются гипертензивные препараты. При этих видах обезболивания снимается общее периферическое сопротивление сосудов, значительно увеличивается объем крови в венах, снижается минутный объем сердца, а также сила и частота сердечных сокращений. Применяемый в этих условиях эфедрин можно расценивать как физиологический антогонист. Однако не всегда удается с помощь данного препарата достичь удовлетворительного прессорного эффекта. Кроме того, тахифелаксия ограничивает возможность повторных инъекций эфедрина.
Глава 2. МЕТОДЫАНАЛИЗА