Иммунный ответ.
Иммунный ответ — это сложная многокомпонентная, кооперативная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном и направленная на его элиминацию.
Основные задачи иммунного ответа:
• распознавание лимфоцитами антигена в нативном состоянии (например, молекулы патогена) и представленного на поверхности модифицированных клеток (например, заражённых вирусами);
• деструкция патогена и повреждённых клеток;
• элиминация (выведение) продуктов деструкции из организма;
• формирование иммунной памяти.
Различают следующие формы иммунного ответа:
-клеточный
-гуморальный
иммунологическая толерантность.
В иммунном ответе принимают участие иммунокомпетентные клетки, которые могут быть разделены на антигенпрезентирующие (представляющие АГ), регуляторные (регулирующие течение иммунных реакций) и эффекторы иммунного ответа (осуществляющие заключительный этап в борьбе с АГ).
Иммунный ответ начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. Этот процесс обозначается термином процессинг. В качестве АПК теоретически может выступать дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. Однако при первичном иммунном ответе, требующем вовлечения наивных Т-лимфоцитов, роль АПК могут эффективно выполнять только дендритные клетки. Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов. После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный эпитоп соединяется с молекулой МНС и образуется «процессированный антиген» – так называется комплекс эпитоп + МНС. Этот этап заканчивается презентацией процессированного антигена. Презентацией антигена называется вывод комплекса эпитоп + МНС на поверхностную мембрану антигенпрезентирующей клетки, а сам этот комплекс обозначается как презентированный антиген.
|
|
Дендритные клетки мигрируют в тканевую жидкость, а затем — в лимфу. С током афферентной лимфы дендритные клетки проникают в региональные лимфатические узлы. Попав в ткань лимфатического узла, дендритные клетки мигрируют в Т-зоны, Оказавшись в Т-зоне лимфоидных органов, дендритные клетки созревают (признак созревания — экспрессия молекул CD83) они сами начинают привлекать Т-лимфоциты, поступающие в узел в процессе рециркуляции. Т.о. происходит накопление Т-клеток необходимой специфичности в региональном лимфатическом узле. Комплекс эпитоп + МНС-II презентируется Т-хелперам, а комплекс эпитоп + МНС-I презентируется Т-киллерам (CD8-лимфоцитам).Первыми активируются Т-хелперы — CD4+ Т-лимфоциты, выступающие в качестве инициаторов антигенспецифической фазы иммунного процесса.На этом этапе CD4+ Т-клетки обозначаются как Th0-клетки.
Т-лимфоциты и дендритные клетки находятся в достаточно тесном контакте и непрерывно взаимодействуют друг с другом с помощью молекул адгезии и различных мембранных рецепторов. формируется зона устойчивого межклеточного контакта — иммунный синапс. Процесс рециркуляции непрерывен, поэтому практически все Т-лимфоциты, принадлежащие тому клону, который специфичен к комплексам пептид-МНС, присутствующим на поверхности интердигитальных клеток, взаимодейсвуют с дендритными клетками регионального лимфатического узла и задерживаются в нем. Описанный процесс называется улавливанием (рекрутированием) клонов Т-лимфоцитов. Аналогичным образом осуществляется презентация антигенных пептидов Т-клеткам макрофагами и В-лимфоцитами в ходе иммунного ответа.
|
|
Под активацией клеток понимают их переход из состояния покоя в функционально активное состояние. Процесс активации Т-хелпера начинается с получения им информационных сигналов от антигенпрезентирующей клетки. Первый информационный сигнал обусловлен контактом при полном соответствии TСR Т-хелпера с презентированным антигеном на поверхности АПК.
Второй и последующие информационные сигналы обусловлены корецепторными взаимодействиями Т-хелпера с АПК, что обозначают термином «костимуляция». Костимуляция Т-клеток — обязательный компонент презентации антигена.
Наиболее важная молекула костимуляции - CD28,расположена на поверхности Т-хелпера. В результате ее взаимодействия с молекулами CD80 и/или CD86, расположенными на поверхности АПК, происходит усиление активирующего сигнала, исходящего от рецепторного комплекса TCR–CD3.
Другую группу костимулирующих молекул образуют мембранные молекулы, которые относят к семейству рецепторов фактора некроза опухоли. Через них происходит активация дендритных клеток, макрофагов и В-лимфоцитов. Собственно хелперная функция Т-клеток в отношении В-лимфоцитов, необходимая для осуществления гуморального иммунного ответа, реализуется именно через этот путь костимуляции.
Эти информационные сигналы инициируют внутри Т-хелпера определенные биохимические реакции, что обуславливает пролиферацию (размножение) клона Т-хелпера (происходит так называемая экспансия клона).
|
|
Исходная численность клеток в каждом клоне Т-лимфоцитов мала и недостаточна для защиты организма от патогенов и других источников биологической агрессии. Именно поэтому первый процесс, в который вовлекаются активированные Т-клетки, — пролиферация. IL-2-зависимая пролиферация CD4+ Т-лимфоцитов продолжается 3–5 сут после активации. Она обеспечивает умножение численности клеток в клонах, вовлекаемых в иммунный ответ. Их число может превысить 106. Это обеспечивает должную эффективность иммунного ответа.
В процессе размножения CD4+ Т-клеток запускается процесс их дифференцировки на субпопуляции. Такие субпопуляции называют адаптивными, поскольку они образуются в ходе адаптивного иммунного ответа на антигены, в отличие от естественных субпопуляций, формирующихся в ходе антигеннезависимой дифференцировки Т-клеток. Ранее других образуются 2 популяции Т-хелперв — Th1 и Th2 (Th — T-helper). Направления дифференцировки Т-хелперов (а следовательно, типа ответа) соответствует природе патогена.
Их дифференцировка зависит от действия по меньшей мере двух сигналов. Один из них поступает через TCR и ≪сообщает≫ о распознавании антигена в комплексе с молекулой MHC. Второй сигнал поставляют цитокины. Определение мембранных маркеров редко используют для дифференцирования Th1- и Th2-клеток. Главным подходом при разграничении Th1- и Th2-клеток служит оценка спектра секретируемых ими цитокинов, что представляется вполне адекватным, поскольку именно цитокины определяют специфические функции этих клеток. Так, ключевой цитокин Th1-клеток реализует основной эффект Th1-клеток — активацию макрофагов, одновременно подавляя развитие и активность Th2-клеток. Функции Th2-клеток в значительной степени определяются секрецией цитокина — обеспечение пролиферации активированных В-клеток, важную роль в запуске образования антител и ингибировании Th1-клеток. Т.о. через цитокины Th1- и Th2-клетки способны ингибировать развитие и функционирование друг друга.
Выбор направления дифференцировки Т-хелперов диктуется, с одной стороны, свойствами антигенов возбудителей, с другой — дополнительными факторами (пути поступления патогена, его способность взаимодействовать с различными клетками врожденного иммунитета и т.д.). Выбор преимущественно тех субспопуляций Т-хелперов также способствует вовлечению в иммунный ответ различных предшественников эффекторных клеток, что определяет в конечном итоге эффективность иммунного ответа.
Любой иммунный ответ включает две основные фазы — индуктивную и эффекторную.
Содержанием индуктивной фазы являются восприятие антигенного стимула лимфоцитами (достигаемое презентацией антигена) и дифференцировка эффекторных клеток. На осуществление этих процессов требуется примерно 1 неделя.
Содержание эффекторной фазы состоит в осуществлении защитных реакций эффекторными клетками. Различают 3 основных типа эффекторных Т-клеток, определяющих развитие иммунного ответа: цитотоксический Т-лимфоцит (Т-киллер), хелперная клетка Th1, хелперная клетка Th2. В случае гуморального иммунитета эффекторная фаза включает также выработку антител и поэтому называется еще продуктивной фазой ответа. Эффекторная фаза реализуется в последующие 1–2 нед.
После реализации иммунного ответа, т.е. элиминации чужеродных антигенов и их носителей, происходит запуск регуляторных (ограничительных) механизмов, приводящих к устранению морфологических и метаболических последствий иммунного ответа.
В иммунной системе сохраняется ≪след≫ иммунного ответа в виде иммунологической памяти, носителями которой служат Т- и В-клетки памяти.
Клеточный иммунный ответ направлен на защиту от внутриклеточных патогенов. В зависимости от локализации патогенов в цитоплазме или в фаголизосомах различают 2 варианта клеточного иммунного ответа — цитотоксический и воспалительный.
Цитотоксический клеточный иммунный ответ участвует преимущественно в защите от вирусных инфекций, а также от некоторых одноклеточных патогенов (лямблии, трихомонады). Кроме того, ему принадлежит важная роль в противоопухолевой защите.
Цитотоксический иммунный ответ осуществляют Т-лимфоциты, экспрессирующие корецептор CD8. Отличительной чертой этого вида иммунного ответа является:
презентация антигена осуществляется непосредственно Т- лимфоциту CD8, который одновременно выполняет и функцию антигенраспознающей и эффекторной клетки.
антигенный пептид презентируется в составе молекул MHC-I (MHC-I локализуются на всех ядросодержащих клетках организма)
в основе его эффекторных механизмов лежит контактный цитолиз – фагоцитоз, однако Т-клетки реализуют контактный цитолиз на основе специфического распознавания конкретных антигенов возбудителя и формируют иммунологическую память.
Цитотоксический иммунный ответ проходит в 4 этапа
I. Презентация дендритными клетками антигена CD8+ Т-лимфоцитам, приводящая к их активации.
II. пролиферация CD8+ Т-клеток
III. Дифференцировка CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты
(CTL), так называемые «прямые» киллеры.
IV. Реализация цитолиза клеток-мишеней.
Презентация и активация антигена происходит по тем же принципам, что и для Т-хелперов. Однако для развития эффективного ответа CD8+ Т-клетки должны получить стимулы от CD4+ Т-клеток через костимулирующую молекулу CD40. Пролиферативная экспансия клонов CD8+ Т-клеток длится 5–7 сут. Интенсивность деления активированных CD8+ Т-клеток выше, чем любых других лимфоцитов, вовлекаемых в иммунный ответ. Пролиферация обеспечивает увеличение численности цитотоксических Т-клеток в 50 000 раз. Как и в случае Т-хелперов, дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов начинается в процессе их пролиферативной экспансии. В процессе дифференцировки цитотоксические Т-лимфоцитов мигрируют не в лимфоидные органы, а в барьерные ткани и очаги воспаления - в очаг и инфицирования вирусами и другими патогенами. В эпителии слизистой оболочки кишечника они составляют преобладающий клеточный тип.
Цитолиз клеток Т-лимфоцитами происходит с участием перфорина. Перфорин представляет собой особый протеин. В гранулах цитотоксических лимфоцитах он находится в виде растворимого белка-предшественника. Будучи секретирован Т-киллером, перфорин в течение нескольких секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени с образованием поры. В результате клетка-мишень разрушается в результате осмотического лизиса. При этом цитолиз не сопровождается развитием гнойной воспалительной реакции и повреждением тканей. Однако, цитотоксические Т-лимфоциты используют еще один механизм контактного киллинга. Его суть состоит в передаче летального сигнала. При этом включается рецепторный механизм индукции апоптоза (генетически запрограммированная гибель клеток) клеток-мишеней, которые удаляются путем фагоцитоза макрофагами и дендритными клетками еще до их распада. На организацию сигнала к апоптозу для клетки-мишени цитотоксическому лимфоциту требуется не более 5 минут, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени. Т.е. ЦТЛ является серийным киллером.
После успешного завершения цитотоксического иммунного ответа в течение нескольких дней 90–95% цитотоксических Т-лимфоцитов подвергается апоптозу. В то же время завершается формирование популяции CD8+ Т-клеток памяти, которые сами по себе лишены цитотоксической активности, но быстро приобретают ее при повторном распознавании специфического антигена. Это долгоживущие и не до конца дифференцированные Т-лимфоциты, которые при повторном контакте с причинным антигеном обуславливают развития вторичного иммунного ответа. В отличие от первичного (т.е. в ответ на первый контакт с антигеном), вторичный иммунный ответ развивается значительно быстрее, так как начинается не с одного клона недифференцированных клеток, а со сравнительно многочисленного пула клеток, уже прошедших первые стадии дифференцировки.