Основная задача гуморального иммунного ответа состоит в образовании антител, специфичных к антигенам возбудителей. Эти антитела обеспечивают защиту от внеклеточных патогенов путем их прямой блокады или привлечения дополнительных факторов цитотоксичности.
Антителообразующие клетки являются производными В-лимфоцитов. Таким образом, клетки В-ряда служат основными исполнителями этой формы иммунного ответа. В качестве хелперных клеток выступают преимущественно Th2-лимфоциты. Th2-клетки участвуют в ко-стимуляции В-лимфоцитов в ходе гуморального иммунного ответа
Выделяют 4 этапа превращения В-лимфоцитов при гуморальном иммунном ответе.
I. Стимуляция В-клетки антигеном с участием Т-хелперов.
II. Активация и пролиферация В-клеток (экспансия клона).
III. Переключение изотипа рецептора В-клетки и ≪созревание≫ его аффинитета.
IV. Дифференцировка В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти.
В-лимфоциты являются клетками с двойственной функцией. С одной стороны, это антигенраспознающие лимфоциты, способные дифференцироваться (обычно при участии Т-хелперов) в эффекторные клетки — антителопродуценты. С другой стороны, В-лимфоциты служат «профессиональными» АПК, способными активировать хелперые Т-лимфоциты. Контакт В-лимфоцитов с патогенами и их продуктами возможен в очагах поступления патогенов в организм (в частности, в барьерных тканях). Однако, вовлечение этих клеток в первичный иммунный ответ возможно только во вторичных лимфоидных органах. Это обусловлено тем, что именно здесь создаются оптимальные условия для взаимодействия трех комопнентов пусковой реакции — антигена, наивной В-клетки и Т-хелпера типа Th2. Т- и В-лимфоциты встречаются прежде всего в межфолликулярных пространствах. Антиген доставляется в эти зоны (обычно с афферентной лимфой) не только в составе молекул MHC на поверхности дендритных клеток, но и в свободной форме. Связывания антигена, самого по себе, недостаточно для активации В-клетки. Оно как бы обозначает те клоны В-лимфоцитов, которым предстоит участвовать в иммунном ответе. Для полноценной активации В-клетки требуется дополнительный сигнал, порождаемый контактным взаимодействием с Т-хелпером (Th2).
|
|
После связывания антигена с BCR захваченный антиген процессируется и включается в состав молекул MHC-II. В-лимфоцит распознает В-клеточные эпитопы своим ВCR и в то же время встраивает Т-клеточные эпитопы в состав молекул MHC-II, подготавливая лиганд для TCR. Таким образом, по отношению к В-эпитопам антигена В-клетка является распознающей, а по отношению к Т-эпитопам — презентирующей.
Во взаимодействие с В-лимфоцитом вовлекаются не наивные Т-клетки а Th2-лимфоциты, уже ранее получившие такой же антигенный сигнал от дендритных клеток в Т-зонах вторичных лимфоидных органов (см.выше). Это способствует усилению секреции Тh2-цитокинов. Это служит источником дополнительных сигналов для В-лимфоцита.
Последствия активации В-клеток - их пролиферативная экспансия. В отличие от Т-хелперов, В-лимфоциты не обеспечивают себя этими цитокинами, а зависят в этом отношении от других клеток. Почти все эти цитокины секретируются Th2-лимфоцитами. Одновременно с делением происходит реализация дифференцировочной программы, запускаемой при активации В-клеток. Часть В-клеток остаются в межфолликулярном пространстве, и дифференцируется в IgM-образующие клетки при минимальном участии Т-лимфоцитов. Изотип и аффинитет антител, секретируемых этими клетками, остается неизменным. Эти клетки отличаются коротким сроком жизни (3–5 сут).
|
|
Другие В-клетки, при активации антигеном приобретающие способность мигрировать в фолликулярные зоны лимфатических узлов и селезенки, проходят путь Т-зависимой дифференцировки с участием фолликулярных дендритных клеток и Т-лимфоцитов (CD4+). В этих В-клетках происходит переключение изотипов и «созревание» аффинитета. Они дифференцируются в долгоживущие антителообразующие клетки. Этот путь развития для антителообразующих клеток является основным. Одновременно с делением происходит переключение изотипов Н-цепей иммуноглобулинов и происходит переключение класса мембранных иммуноглобулинов (с IgM на IgG) и повышение их сродства к антигенным эпитопам. Аффинность IgG-антител при первичном иммунном ответе возрастает примерно в 100 раз. При вторичном иммунном ответе происходит дополнительный, очень существенный рост аффинитета IgG-антител. Важно отметить, что иммуноглобулины на мембране В-лимфоцитов, служат прообразом антител, которые секретируются плазматическими клетками — потомками В-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе.
В процессе дифференциации В-клетки постепенно мигрируют к периферии лимфатического узла и селезенки, где вновь делятся и дифференцируются в двух направлениях — в плазматические (антителообразующие) клетки и В-клетки памяти. В конечном счете большинство этих клеток покидают лимфатические узлы и селезенку и попадает в костный мозг (40–45%) и слизистые оболочки, преимущественно кишечника (33–35%).
|
|
В отличие от В-лимфоцита плазмоциты вместо мембранной синтезируют свободную растворимую молекулу иммуноглобулина. Каждая плазматическая клетка синтезирует и секретирует антитела одного изотипа, аллотипа, идиотипа и одной специфичности. Продолжительность жизни плазматических клеток в лимфатических узлах и селезенке обычно составляет 4–7 нед. Она значительно удлиняется в костном мозге, где плазматические клетки могут сохраняться десятки лет — срок, сопоставимый с продолжительностью жизни человека.
Участие антител в реализации иммунной защиты может осуществляться как путем прямого действия на антигены, так и косвенно, путем привлечения дополнительных эффекторных механизмов (комплемент, фагоциты).
Лучше всего изучены 2 механизма прямой защитной функции антител 1. нейтрализация токсинов
2. поверхностная блокада патогенов.
На нейтрализующей способности антител основана серотерапия и серопрофилактика дифтерии, бешенства, заболеваний, вызываемых анаэробными бактериями.
Блокада нейтрализующими антителами поверхности вирусов препятствует инфицированию ими клеток. Блокирующая активность антител связана с нарушением функций мембранных структур патогенов. Антитела не только нарушают их подвижность, но и препятствуют их адгезии на поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, тем самым предотвращая колонизацию эпителиального покрова и проникновение патогенов через эпителиальный барьер во внутреннюю среду организма.
Значительно больше востребована защитная активность антител, опосредована
1. связыванием комплемента, что приводит к каскадной активации комплемента и проявляется литическим действием комплемента.
2. привлечением эффекторных клеток. Антитела реализуют свое защитное действие, преимущественно привлекая факторы врожденного иммунитетапрежде всего фагоцитов, Антитела, связывающиеся с молекулами поверхности патогенов, оказывают опсонизирующее действие, так как распознаются рецепторами фагоцитов и тем самым облегчают фагоцитоз.