Особенность фармакодинамики препаратов этой группы в том, что у них сильно выражены антипсихотические и стимулирующие свойства, тогда как седативные и гипотермические - слабее. Специфичнее других нейролептиков действуют на кору мозга, усиливая в ней процессы торможения. Это, видимо, объясняется большим родством их химической структуры к ГАМК - тормозному медиатору коры мозга. Основной недостаток - возможность экстрапирамидных расстройств. Однако эти расстройства возникают от больших доз. Как показали исследования, бутирофеноны (галоперидол) перспективны к применению в ветеринарии как противострессовые и способствующие росту молодняка. Последнее, по-видимому, связано с хорошо выраженными у бутирофенонов энергезирующими свойствами.
Галоперидол. Один из наиболее активных нейролептиков (сильнее даже трифтазина), для которого характерны седативное и центральное адренолитическое влияния (особенно на дофаминорецепторы) при отсутствии центрального и периферического влияний на холинорецепторы, малая токсичность.
Ориентировочные дозы (мг/кг массы): внутрь 0,07-0,1 и внутримышечно 0,045-0,08 для предотвращения транспортного стресса у телят.
Из других бутирофенонов представляет интерес трифлуперидол (по психотическому действию активнее галоперидола), дроперидол (действует сильно, быстро, но непродолжительно).
Алкалоиды раувольфии.
В качестве успокаивающих и гипотензивных средств в индийской народной медицине издавна применяют экстракты из корней и листьев растения раувольфии. Раувольфия - многолетний кустарник семейства кутровых, растет в Южной и Юго-Восточной Азии (Индия, Шри-Ланка). В растении, особенно в корнях, содержится большое количество алкалоидов (резерпин, аймалицин, серпин и др.), которые действуют седативно, гипотензивно (резерпин) или адренолитически (аймалицин и др.).
Под влиянием алкалоидов раувольфии, особенно резерпина, животные успокаиваются и углубляется физиологический сон, тормозятся интерорецептивные рефлексы. Достаточно сильно проявляется гипотензивный эффект, в связи счем препараты широко используются в медицине при гипертониях. Развивается гипотензивный эффект постепенно, максимально - через несколько дней.
В отличие от аминазина резерпин (один из основных алкалоидов раувольфии) не обладает адренолитическим действием и наряду с этим вызывает ряд холиномиметических эффектов: замедление сердечной деятельности, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и др. Ганглиоблокирующего действия не оказывает.
Из механизмов действия важное значение имеет нарушение процесса депонирования норадреналина, ускоряется высвобождение его из пресинаптических окончаний адренергических нервов. При этом медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой и ослабевает его влияние на периферические органы. На обратный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не влияет. Резерпин уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в центральной нервной системе, так как блокируется транспорт этих веществ из клеточной плазмы и они дезаминируются. Вследствие этого резерпин действует угнетающе на центральную нервную систему. Животные становятся менее активными и слабее реагируют на экзогенные раздражители. Усиливается действие снотворных и наркотических веществ.
Под влиянием резерпина снижается содержание катехоламинов в сердце, сосудах и других органах. В результате уменьшаются сердечный выброс, общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное кровяное давление. Влияние резерпина на сосудодвигательный центр большинство авторов отрицают. Наряду с понижением артериального давления улучшается функция почек: увеличивается кровоток и усиливается клубочковая фильтрация.
Секреция и моторика желудочно-кишечного тракта усиливаются. Это связано с преобладанием влияния блуждающего нерва и местным раздражающим действием, которое проявляется при длительном применении препарата.
Резерпин снижает температуру тела, что объясняется, по-видимому, уменьшением содержания серотонина в гипоталамусе. У собак и кошек вызывает сужение зрачков и расслабление мигательной перепонки. Имеются также отдельные сведения об угнетающем влиянии на половые железы у животных.
Препараты этой группы применяют как седативные и гипотензивные средства при стрессах и других нервно-психических расстройствах, гипертониях, легких формах сердечной недостаточности, тиреотоксикозах.
Побочные эффекты возникают Обычно при длительном применении препаратов и проявляются сонливостью, диареей, повышением свертываемости крови, брадикардией, задержкой жидкости в организме. Эти явления снимает атропин.
Резерпин. Сложный эфир, распадается в организме на резерпиновую кислоту, являющуюся производным индола, и другие соединения. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок, очень малорастворим в воде и спирте, хорошо - в хлороформе. Наиболее активный препарат, имеет более выраженное местное раздражающее действие.
Очень чувствителен к нему крупный рогатый скот, поэтому при внутривенном введении доза не должна превышать 7 мг на животное. Лошади также чувствительны к резерпину, доза 5 мг при парентеральном введении вызывает сильные колики. Собаки и кошки переносят более высокие дозы резерпина - 0,03- 0,035 мг/кг живой массы.
Применяют для профилактики, лечения стрессов, при неврозах, гипертонии, тиреотоксикозе. Противопоказан при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточной функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
Карбидин. Производное индола. Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, очень мало - в спирте; рН растворов 2,0-2,5. Обладает нейролептической, антипсихотической активностью и умеренно антидепрессивным действием. Возможны побочные явления: скованность, тремор, гиперкинезы, которые можно снять циклодолом.
Применяют при нервных расстройствах, можно для профилактики стрессов, в медицине при шизофрении и алкогольных психозах. Противопоказан при нарушении функции печени, отравлениях наркотиками и анальгетиками.
Соли лития.
Литий - элемент из группы щелочных металлов, широко распространен в природе, в небольших количествах содержится в крови, органах и мышцах животных. Соли лития в медицине давно применяли для лечения подагры и растворения почечных камней. В начале 50-х годов было установлено, что препараты лития действуют седативно на психических больных и предупреждают приступы шизофрении. В связи с этим препараты лития относятся к новой группе веществ успокаивающего действия - нормотимиков. Они способны нормализовать функции центральной нервной системы и активны как при депрессиях, так и при возбуждениях.
Фармакодинамика препаратов несложная. Они быстро всасываются после приема внутрь, распределяются в зависимости от кровоснабжения органов и тканей. В организме диссоциируют на ионы, которые можно обнаружить в разных органах и тканях через 2-3 ч после введения препарата. Выделяется литий преимущественно почками, причем экскреция зависит от содержания ионов натрия и калия в крови. При недостатке натрия хлорида происходит задержка лития, а при повышенном введении экскреция лития увеличивается. Литий может проникать через плаценту и выделяться с молоком.
Механизм психотропного действия лития объясняется двумя теориями: электролитной и нейромедиаторной. По первой ионы лития влияют на транспорт ионов натрия и калия в нервных и мышечных клетках, причем литий является антагонистом натрия. По второй литий увеличивает внутриклеточное дезаминирование норадреналина, уменьшая его содержание в тканях мозга. В больших дозах понижает количество серотонина. Кроме того, изменяется чувствительность мозга к медиаторам. Влияние лития на здоровых и больных неодинаковое, поэтому в литературе имеются противоречивые сведения.
Фармакодинамика лития изучена на лабораторных животных и на человеке.
По сравнению с аминазином литий влияет на нервную систему мягче и длительнее, но слабее. Литий не повышает порог чувствительности и не подавляет оборонительный рефлекс, снижает двигательную активность и исследовательскую деятельность. Оксибутират лития угнетает передачу возбуждения с афферентных путей мозга, при этом блокируется поток болевых импульсов с периферии в центральную нервную систему. Препараты препятствуют проявлению возбуждающего действия на центральную нервную систему различных стимуляторов и в то же время ослабляют депрессию.
Литий потенцирует действие галоперидола, бензодиазепинов и анальгетиков.
Препараты подавляют функцию щитовидной железы, угнетая стимулирующий эффект тиреотропина, т. е. угнетают гипофиз, но увеличивают содержание лютеинизирующего, паратиреоидного гормонов и инсулина. Последний изменяет обмен углеводов и жиров. Литий влияет и на азотнокислый обмен, улучшает всасывание аминокислот, снижает содержание аммиака в организме и увеличивает количество мочевины в моче. Соли лития увеличивают мочеотделение, угнетая секрецию антидиуретического гормона.
Основной препарат - лития карбонат. Его применяют для профилактики и лечения психозов и депрессий в медицине, в ветеринарии для профилактики стрессов в птицеводстве и при транспортировке телят, а также перед вакцинацией животных, в том числе птицы.
Побочное действие - жажда, сонливость, депрессия, нарушение работы сердца.
Противопоказан при нарушении функции почек и сердечнососудистой системы.
Лития карбонат. Белый легкий порошок, трудно растворим в воде, растворы щелочной реакции, нерастворим в спирте.
Уменьшает агрессивность птицы и других животных, но ранговая борьба у поросят остается. Снижает двигательную активность, улучшает адаптацию к новым условиям, улучшает резистентность животных и прирост живой массы.
Применяют при стрессах до и после транспортировки, пересадки животных и вакцинации птицы.
Лития оксибутират. Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, трудно - в спирте. Является литиевым аналогом натрия оксибутирата. Действие связано с наличием иона лития, и выражен седативный эффект, свойственный оксибутирату натрия. Препарат более активен и менее токсичен. Назначают при тех же показаниях внутрь и внутримышечно в тех же дозах.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
Название группы происходит от латинского tranquillare - делать спокойным, безмятежным. Это вещества, действующие успокаивающе на центральную нервную систему. В отличие от нейролептиков транквилизаторы не оказывают выраженного антипсихотического эффекта, они уменьшают эмоциональную напряженность, тревогу и страх в основном невротического происхождения. Поэтому транквилизаторы влияют только при небольших нарушениях функций нервной системы. Большинство препаратов наряду с седативным эффектом оказывает слабое мышечное расслабление и противосудорожное действие, что связано с их влиянием на центральную нервную систему. Транквилизирующее действие отдельных препаратов сопровождается активирующим или седативным эффектом.
По химическому строению транквилизаторы разделяют на несколько групп:
1) производные бензодиазепина (хлозепид, сибазон, феназепам, нозепам);
2) производные пропандиола (мепротан);
3) производные дифенилметана (амизил).
Большинство препаратов при приеме внутрь всасывается быстро, наибольшая концентрация в плазме крови наблюдается через 2-4 ч. Снижение концентрации на 50% происходит через 8-10 ч. В организме вещества подвергаются биотрансформации. В виде метаболитов, конъюгатов и частично в неизмененном виде выделяются в основном почками, меньше - желудочно-кишечным трактом.
Под влиянием транквилизаторов снижается возбудимость подкорковых областей головного мозга (лимбической системы, таламуса, гипоталамуса) и тормозятся взаимодействия между ними и корой мозга. Кроме того, эти вещества тормозят спинальные полисинаптические рефлексы. В результате развивается седативный эффект и понижается тонус скелетных мышц. Благодаря этому возможно противосудорожное действие. Потенцируют угнетающее действие на центральную нервную систему наркотиков, снотворных и анальгетиков. На вегетативную иннервацию практически не влияют, хотя отдельные препараты (амизил) блокируют холинергические системы мозга. Урежение сердечных сокращений и дыхания связано с ослаблением чувства страха и мышечного напряжения.
При длительном применении препаратов развивается привыкание, возможны побочные эффекты (сонливость, тошнота и др.).
Применяют транквилизаторы в медицине в психиатрической практике, в ветеринарии при неврозах, стрессах для премедикации перед хирургическими операциями, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.
Производные бензодиазепина. В основе молекулы препаратов имеется бензодиазепиновое ядро. При замещении в нем атомов водорода галогенами или кислородом получают соединения с выраженным транквилизирующим действием.
Все препараты представляют собой белые с желтоватым оттенком кристаллические порошки, нерастворимые в воде, трудно растворимые в спирте. Под влиянием света быстро разрушаются.
В механизме действия основным звеном является ослабление образования и действия дофамина и норадреналина в головном мозге и усиление подобно бромидам процессов торможения, где нейромедиатором является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Бензодиазепины также взаимодействуют со специфическими для них рецепторами. Основное действие для этой группы седативное. Выражены также противосудорожная активность, потенцирование действия снотворных и анальгетиков. От больших доз возможен снотворный эффект.
Хлозепид (хлордиазепоксид, элениум). Это первый представитель производных бензодиазепина. Фармакодинамика характерна для этой группы. Оказывает успокаивающее действие на нервную систему, расслабляет мышцы, прекращает судороги, может вызвать сон. Быстро всасывается, действует 8-10 ч. Применяют при неврозах, возбуждении нервной системы, при спастических состояниях, при миозитах, артритах и кожных заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц. Вводят внутрь после кормления. Лечение начинают с малой дозы.
Противопоказан при беременности, так как проникает через плацентарный барьер, острых заболеваниях печени и почек.
Сибазон (диазепам, седуксен). По химическому строению и фармакологическому действию близок к хлозепиду, но активнее его. Более выражен транквилизирующий эффект, ослабляет чувство страха, тревоги, напряженности, нормализует сон. Выражена противосудорожная активность и оказывает антиаритмическое действие.
Применяют при тех же показаниях, а также при судорогах в сочетании с другими противосудорожными средствами и язвенной болезни желудка. Противопоказания, как и для хлозепида.
Феназепам. Оказывает наиболее сильное транквилизирующее действие, по активности близок к нейролептикам. Вызывает также выраженные противосудорожный, миорелаксантный и снотворный эффекты. Усиливает действие снотворных и наркотиков.
Показан при неврозах, психосоматическом напряжении, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, как противосудорожное и снотворное средство; для профилактики стресса и улучшения адаптации. Осложнения и противопоказания такие же, как для хлозепида.
Нозепам (тазепам, оксазепам). По сравнению с предыдущими препаратами влияет слабее, но менее токсичен и лучше переносится. Менее выражено миорелаксантное и противосудорожное действие.
Применяют при слабых нарушениях функции нервной системы (неврозах и неврозоподобных состояниях). Противопоказания те же, возможны аллергические и диспептические явления.