Распределение. Определяется преимущественно пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации. Салицилаты накапливаются в областях с низкими значениями рН.
Объём распределения салицилатов зависит от дозы.
Ацетилсалициловая кислота связывается с белками через фенольные гидроксильные группы.
Метаболизм. Высвободившись из таблетки, ацетилсалициловая кислота метаболизируется быстро и полностью (рис. 8). При употреблении препаратов с быстрым высвобождением активного вещества биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке ЖКТ с гидролиза эфирной группы неспецифическими эстеразами, что приводит к образованию салициловой кислоты как первичного метаболита. В зависимости от формы перорально употребляемая АСК деацетилируется на 50 - 80% до и во время первого прохождения через печень. Отщеплённые ацетатные остатки переносятся на другие вещества. Это, как правило, белки.
Скорость биотрансформации и образующиеся метаболиты зависят от полученной дозы АСК. Время полужизни салициловой кислоты в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов время полужизни салициловой кислоты в плазме крови 3 - 4 ч.
После приема АСК в дозе 1.5 г салициловая кислота оказывается связанной с глицином (до 75%), образуя салицилмочевую кислоту. Этот процесс ограничен. После достижения уровня насыщения от 1 до 2 мкг/мл концентрация салициловой кислоты в плазме далее не повышается, несмотря на дальнейшее повышение содержания салицилата.
Причина этого может заключаться в истощении запаса доступного глицина. Небольшая часть салициловой кислоты (примерно 10%) соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя ацильные и фенольные глюкурониды, которые выводятся через почки. Ещё одна небольшая фракция салициловой кислоты (около 10%) окисляется до гентисиновой кислоты, которая также может соединяться с глицином, образуя гентисуровую кислоту (см. рис. 8).
Выведение из организма. АСК подвергается полному метаболизму и поэтому вообще не выводится из организма в неизмененной форме. Метаболиты выводятся преимущественно как метаболиты II фазы с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции. При употреблении терапевтических доз АСК её первичный метаболит - салициловая кислота, обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата (салицилмочевая кислота - 75%), а также в виде эфира и эфирных глюкуронидов (5 - 10%) и как свободная салициловая кислота (10%).
Выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН. Повышение рН мочи значительно повышает диссоциацию и, следовательно, выведение (в 5-10 раз), так как только недиссоциированные (неионные) молекулы могут быть реабсорбированы в почечных канальцах. Этот феномен используется при лечении интоксикации салицилатами потому, что она протекает с ацидозом.
Фармакодинамика.
Аспирин относится к нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью. Он ингибирует циклооксигеназу и таким путём снижает биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). Это приводит к снижению гиперемии, отёка, боли (прил.1). Существует 2 разновидности циклооксигеназ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 - продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция ЦОГ-2 стимулируется процессом воспаления. Аспирин относится к неизберательным препаратам, ингибирующим и ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Механизм анальгетического действия также связан с угнетением синтеза простагландинов. Простагландины вызывают гиперальгезию - повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту. Также снижение боли обусловлено механически уменьшением отёка и снижением давления на рецепторные окончания.
Жаропонижающий эффект связан со снижением температуры тела вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды, возрастает потоотделение, учащается дыхание). Жаропонижающий эффект отчётлив только при условии применения аспирина на фоне лихорадки. При норме температуры аспирин практически не изменяет температуру тела. Также, нарушение синтеза простагландинов проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции в гипоталамусе.
Антиагрегационное действие - препарат снижает свертываемость крови за счет подавления выработки протромбина в печени.
Показания
купирование острого приступа мигрени;
болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза;
лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях;
ревматические заболевания;
профилактика тромбозов и эмболий;
профилактика и лечение транзиторных ишемических нарушений мозгового кровообращения;
профилактика инфаркта миокарда.
Противопоказания
- острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ;
геморрагический диатез;
бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВС;
почечная недостаточность;
печеночная недостаточность;
тяжелая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
артериальная гипертензия;
стенокардия;
увеличение щитовидной железы;
I и III триместры беременности;
период лактации;
повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте.
Побочное действие.
Со стороны ЖКТ: возможны тошнота, анорексия, боли в эпигастральной области; в отдельных случаях (особенно при частом и длительном применении препарата) - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, скрытая кровопотеря из ЖКТ, признаки желудочно-кишечного кровотечения (дегтеобразный стул).
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, анемия (вследствие скрытых кровотечений из ЖКТ).
Аллергические реакции: редко кожная сыпь, бронхоспазм.
Условия хранения
Препарат следует хранить при комнатной температуре.
УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОТРАВЛЕНИЮ
Действие лекарственных веществ на организм животного может значительно изменяться в зависимости от целого ряда условий. Эти условия делятся на внешние (связанные со свойствами лекарственного вещества), и внутренние (зависят от организма).
Внешние условия.
Доза.
Терапевтическая доза для кошек 10 мг/кг, интервал 72 часа.
Токсическая доза для кошек 25 мг/кг/сут.
Физические свойства ацетилсалициловой кислоты.
Внутренние условия.
Вид животного. Разные виды животных по-разному реагируют на лекарственные вещества. В печени кошек в малых количествах присутствует фермент глюкуронидаза, который помогает расщеплять аспирин.
Пол животного. Самки более чувствительны к действию лекарственных веществ, чем самцы.
Возраст животного. Старые и молодые животные более чувствительны к силе действия препаратов, чем животные среднего возраста. Назначая лекарственное вещество старым и молодым животным, доза уменьшается.
Общее состояние животного. Истощённые животные более чувствительны к действию лекарственных веществ, чем упитанные. Слабые и уставшие организмы труднее переносят их, чем сильные и бодрые. Больной организм иначе реагирует на действие лекарственных веществ, чем здоровый.
Путь введения препарата. Сила и скорость действия вещества зависит от того, каким путём его вводят в организм. Большое значение имеет комбинированное действие нескольких лекарственных веществ, действие вещества при повторных введениях. Ацетилсалициловая кислота несовместима с веществами щелочной реакции, гексаметилентетрамином, эуфиллином, основанием кодеина, антипирином и темисалом (образуются эвтектические смеси, происходит размягчение препарата).
ТОКСИКОКИНЕТИКА И ТОКСИКОДИНАМИКА
Аспирин может оказать токсическое действие на центральную нервную систему и дыхание, вызывают расстройства метаболизма, сопровождающиеся сдвигом кислотно-щелочного равновесия в кислую сторону. В итоге развивается метаболический ацидоз, содержание СО2 в крови и рН крови падают. Аспирин препятствует переносу кислорода в тканях, нарушает окислительное фосфорирование.
Аспирин как достаточно сильная кислота обладает раздражающим действием.
Механизм развития «аспириновой астмы» и ее триады (риносинусит, приступы удушья и непереносимость лекарства) связывают с повышенным образованием в организме лейкотриенов, которые вызывают сокращение гладких мышц бронхов, отек и их повышенную реактивность, что нарушает секрецию бронхов. В итоге это и приводит к приступу бронхиальной астмы.
Аллергические реакции-другое частое нежелательное явление при приеме аспирина. Обычно это проявляется кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом; реже развиваются угрожающие жизни реакции (отек Квинке, анафилактический шок и др.), что требует немедленного врачебного вмешательства. Аспирин может вызывать также тяжелые поражения крови, что приводит к кровотечению, разрушению тромбоцитов, анемии и лейкопении. Не менее токсическое действие аспирин может оказать и на почки. Обычно это проявляется отеками, повышением артериального давления, развитием нефрита и острой почечной недостаточности.
Аспирин снижает скорость секреции слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызывает ее изменение и повышенную кровоточивость.
Салицилаты также снижают протромбин плазмы, вмешиваясь в обмен витамина К в печени. В результате могут быть кровотечения.
Нарушение синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах обуславливает антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.
Аспирин влияет на обмен веществ. При передозировке наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот.
После приёма внутрь аспирин всасывается в условиях кислой среды желудка. По мере поступления в тонкий кишечник и повышения рН всасывание прекращается. Биодоступность составляет 49 - 70%. Всосавшись в кровь, транспортируется в свободной и в связанной с альбумином (до 70%) форме в печень, где подвергается биотрансформации.
Глюкуронидация является основным путем биотрансформации ксенобиотиков у многих видов млекопитающих за исключением семейства кошачьих.
Выделяется преимущественно почками, частично разрушается в тканях. Проникает в молоко, синовиальную жидкость, через гемато - энцефалический барьер.
3. ПАТОГЕНЕЗ