Определение
Хронический панкреатит – длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции [4, 48].
Эпидемиология
Распространенность в Европе составляет 25,0–26,4 случая на 100 тыс. населения, в России –27,4–50,0 случая на 100 тыс. населения. В мире возникла тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом, за последние 30 лет – более чем в 2 раза. Заболеваемость ХП в развитых странах колеблется в пределах 5–10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом – 1,6–23 случая на 100 тыс. населения в год [56, 87, 132, 136].
Обычно ХП развивается в среднем возрасте (35–50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших увеличилась доля женщин (на 30%), первичная инвалидизация достигает 15% [87, 132].
Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% – через 20 лет (в среднем 11,9%). В 15–20% случаев больные погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие – вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [56, 87, 132, 136].
Этиология
Современные представления об этиологии заболевания отражает классификация TIGAR-O [69], согласно которой выделяют:
Токсический/метаболический ХП, связанный со злоупотреблением алкоголем; табакокурением (риск повышается в 8–17 раз); гиперкальциемией; гиперпаратиреозом; гиперлипидемией; хронической почечной недостаточностью; действием медикаментов и токсинов.
Идиопатический:
– раннего начала (боль),
– позднего начала (боль отсутствует у 50%; быстрое развитие кальцификации, экзо и эндокринной недостаточности),
– тропический,
– тропический кальцифицирующий панкреатит,
– фиброкалькулезный панкреатический диабет.
Наследственный:
аутосомно-доминантный:
– мутации катионического трипсиногена
(в кодонах 29 и 122), аутосомно-рецессивный:
– мутации CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),
– мутации SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1),
– мутации катионического трипсиногена
(кодоны 16, 22, 23),
– мутации α1-антитрипсина.
Аутоиммунный:
– изолированный аутоиммунный,
– аутоиммунный в рамках системного IgG4ассоциированного заболевания,
– ассоциированный с синдромом Шегрена,
– ассоциированный с воспалительными заболеваниями толстой кишки,
– ассоциированный с первичным билиарным циррозом.
ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита:
– постнекротический (тяжелый острый панкреатит – ОП),
– рецидивирующий ОП,
– сосудистые заболевания / ишемический,
– лучевой.
Обструктивный:
– расстройства сфинктера Одди (стеноз или дискинезия),
– обструкция протока (например, опухоль),
– периампулярные кисты двенадцатиперстной кишки (ДПК),
– посттравматические рубцы панкреатических протоков (осложнение эндоскопических процедур – папиллосфинктеротомии, экстракции конкрементов и т. д.),
– pancreas divisum.
Токсические факторы
Алкоголь является причиной 60–70% случаев ХП. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 10–15 лет, составляет примерно 60–80 мл/сут. Пол, наследственные и другие факторы могут играть базовую роль, в результате чего термин «токсический панкреатит» не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем [3]. Курение существенно потенцирует действие алкоголя (мультипликативный эффект), повышая риск развития и прогрессирования ХП.
Существует несколько способов выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем. Тест на выявление нарушений, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), позволяет провести достоверную оценку, но требует перевода традиционных величин в стандартные дозы приема. Паддингтонский алкогольный тест (ПАТ) [122] занимает мало времени и сопоставим по чувствительности с AUDIT.
Курение
Отношение вероятности развития ХП для курильщиков по сравнению с некурящими колеблется от 7,8 до 17,3, риск повышается с увеличением числа выкуренных сигарет. Курение – независимый фактор риска развития ХП.
Диета
Зависимость между белково-калорийной недостаточностью, присутствием в диете каких-либо определенных продуктов, а также гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и ХП не установлена.
Наследственные факторы
Мутации гена катионического трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита (НП) [148]. У больных НП симптомы обычно возникают в возрасте до 20 лет, на этом фоне заметно повышается риск развития аденокарциномы поджелудочной железы. У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена CFTR [131] и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) [123]. В смешанной российской популяции мутация N34S в гене SPINK1 встречается достоверно чаще, чем в контроле (14,6 и 2,9% соответственно; p<0,05). Отношение шансов развития идиопатического ХП при наличии мутации N34S в этом исследовании составляет 4,6. Мутация N34S статистически достоверно чаще встречалась у больных кальцифицирующим панкреатитом (p<0,01) и у пациентов с наличием псевдокист (p<0,05). Отношение шансов развития кальцификации у лиц с наличием N34S составляет 13,4, что свидетельствует о немалой роли в развитии заболевания мутации N34S, определяющей 10% и более случаев идиопатического ХП [14].
Обструкция протоков
Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли. Точно не установлено, возникает ли ХП на фоне pancreas divisum и дисфункции сфинктера Одди.
Иммунологические факторы
Аутоиммунный панкреатит (АИП) может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями [13].
Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня IgG4 и наличие определенных аутоантител (антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, к карбоангидразе II и гладкой мускулатуре). Важным моментом является выявление данного состояния, поскольку оно хорошо поддается лечению кортикостероидами.
Диагностические критерии АИП – система HiSORt – включают в себя следующие группы признаков:
– морфологические признаки («Histology») – перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4-позитивных клеток – ≥10 в поле зрения (п/з);
– результаты методов лучевой диагностики («Imaging») – диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность главного панкреатического протока (ГПП);
– серологические маркёры («Serology») – повышение уровня IgG4 сыворотки (8–140 мг%);
– вовлечение других органов («Other organ involvement») – стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;
– ответ на лечение («Response to steroid therapy») – положительный эффект от назначения 30–40 мг/сут преднизолона в течение 1 мес.
Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности выявления АИП.
Уровень A – типичные гистологические признаки
Наличие одного или более из следующих признаков:
– участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита;
– ≥10 IgG4+ клеток в п/з на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
Уровень B – типичные лабораторноинструментальные данные
Наличие всех признаков:
– диффузное увеличение ПЖ по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии (КТ, МРТ) с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);
– диффузная неравномерность просвета ГПП при эндоскопической ретроградной панкреатикографии (ЭРПГ);
– повышение содержания IgG4 в сыворотке крови.
Уровень C – положительный ответ на стероидные гормоны
Наличие всех признаков:
– исключение всех прочих причин поражения ПЖ;
– повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+ клеток;
– исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.
Другие и редкие метаболические факторы
К доказанным причинам ХП относятся хроническая почечная недостаточность и гиперпаратиреоз, ишемическое поражение при атеросклерозе мезентериальных сосудов [8], тогда как роль лекарственных средств и токсических веществ остается точно не доказанной.
Морфология
Для хронического панкреатита характерны очаговый фиброз с разрушением паренхимы экзокринной части ПЖ, фиброз с неравномерным, очаговым распределением в междольковом пространстве, расширение панкреатических протоков, гиперплазия и метаплазия протокового эпителия и формирование кист; изолированный внутридольковый фиброз не специфичен для ХП. При алкогольном ХП возникают белковые пробки, камни ПЖ [15].
При аутоиммунной этиологии морфологически выявляют склерозирующий панкреатит с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией; обнаруживается обильная (более 10 клеток в п/з) инфильтрация ткани ПЖ IgG4-позитивными клетками с двумя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, облитерирующий флебит, вихревидный фиброз [55]. АИП подразделяют на два варианта: тип 1 – панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфои плазмоцитов и тип 2 – с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При 1-м типе АИП (лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен, выражен облитерирующий флебит. При 2-м типе (идиопатический продуктоцентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация; характерна инфильтрация стенки протоков нейтрофилами.
При длительном течении ХП возрастает риск развития аденокарциномы ПЖ. Гистологические изменения, приводящие в результате к раку, развиваются медленно и постепенно. Предшественником рака ПЖ может быть панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (pancreatic intraepithelial neoplasia – PanIN) – специфические морфологические изменения в стенках протоков. Различают
3 степени PanIN. При PanIN-1 определяется плоский (PanIN-1A) или папиллярный (PanIN1B) слизистый эпителий без признаков клеточной атипии, при PanIN-2 – атипия клеток с преобладанием папиллярного эпителия. При PanIN-3 наблюдаются значительные аномалии в строении клеточных ядер, аномальные митозы и отшнуровывание клеток в просвет протоков (соответствует раку in situ).
Классификация ХП [6]
1. По этиологии:
• билиарнозависимый,
• алкогольный,
• дисметаболический,
• инфекционный,
• лекарственный,
• аутоиммунный,
• идиопатический.
2. По клиническим проявлениям:
• болевой,
• диспептический,
• сочетанный,
• латентный.
3. По морфологическим признакам:
• интерстициально-отечный,
• паренхиматозный,
• фиброзно-склеротический,
• гиперпластический,
• кистозный.
4. По характеру клинического течения:
• редко рецидивирующий,
• часто рецидивирующий,
• с постоянно присутствующей симптоматикой.
5. Осложнения:
• нарушения оттока желчи,
• портальная гипертензия (подпеченочная),
• эндокринные нарушения:
– панкреатогенный СД,
– гипогликемические состояния и др.,
– воспалительные изменения – абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония, экссудативный плеврит, паранефрит и пр.
Согласно классификации МКБ-10 (блок: болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы) выделяют следующие рубрики:
K86.0 Хронический панкреатит алкогольной этиологии;
K86.1 Другие хронические панкреатиты; K86.3 Ложная киста поджелудочной железы.
Клинические признаки и симптомы
Клинические проявления
Первичные клинические признаки ХП – боль в животе и недостаточность функции ПЖ, но у пациентов могут проявляться также последствия осложнений.
Боль в животе – основной симптом ХП. Обычно локализуется в эпигастрии с иррадиацией в спину, усиливается после приема пищи и уменьшается в положении сидя или наклоне вперед. Наблюдается у 80–90% пациентов, у 10–20% отмечается «безболевой панкреатит» [147]. Приступы боли могут рецидивировать (тип A: непродолжительные приступы длительностью до 10 дней на фоне длительных безболевых периодов), иногда пациенты испытывают постоянную боль (тип B: более тяжелые и длительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1–2-мес, чаще наблюдается при алкогольном ХП) [101] (УД 2b – СНР B). Существование феномена «выгорания ПЖ» при панкреатите, сопровождающегося спонтанным стиханием боли и развитием экзокринной недостаточности, пока не доказано.
Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Клинически значимое нарушение усвоения жиров и белков возникает только при снижении функциональной активности ПЖ более чем на 90%. Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров являются стеаторея и метеоризм. Потеря массы тела наблюдается у 30–52% больных. У пациентов с алкогольным панкреатитом признаки мальдигестии возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов. Также может встречаться мальабсорбция жирорастворимых витаминов и витамина B12, но клинически выраженные гиповитаминозы развиваются редко.
У 70% больных ХП со временем нарушается толерантность к глюкозе. Вероятность возникновения эндокринной недостаточности начинает постепенно повышаться спустя 10 лет после начала заболевания [28]. Панкреатогенный СД отличается от диабета 1-го и 2-го типа более высоким риском развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза вследствие ухудшения секреции глюкагона [110] и сопутствующего нарушения функции печени у лиц с алкогольной этиологией ХП [35]. Такие осложнения, как макро-/микроангиопатия, нефропатия, нейропатия и ретинопатия столь же часты, как и при диабете 1-го типа [110]. Они в значительной степени зависят от длительности заболевания, редко влияя на продолжительность жизни, поскольку определяющими факторами прогноза для больных ХП являются исходы алкогольной и никотиновой зависимости (сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные опухоли).
Определение стадий хронического панкреатита [2, 97]
Стадия I. Преклиническая стадия, которая характеризуется отсутствием клинической симптоматики заболевания. При случайном обследовании выявляют типичные для ХП изменения данных КТ или ЭРХПГ.
Стадия II. Начальные проявления, характеризующиеся частыми эпизодами обострения ХП, которые могут быть ошибочно расценены как ОП.
С течением времени рецидивы становятся менее тяжелыми, но симптоматика сохраняется в периоды между приступами. На этой стадии может существенно ухудшаться качество жизни.
Стадия обычно продолжается 4–7 лет.
Стадия III. Постоянно присутствует симптоматика ХП, прежде всего абдоминальная боль. Пациенты значительно сокращают объем принимаемой пищи из-за опасения усиления боли. Отмечаются признаки экзо и эндокринной панкреатической недостаточности.
Стадия IV. Атрофия ПЖ, развитие экзо и эндокринной недостаточности, что проявляется стеатореей, похуданием и сахарным диабетом. Снижается интенсивность боли, прекращаются острые приступы заболевания. Могут развиваться тяжелые системные осложнения ХП и рак ПЖ.
Осложнения
Возможно формирование псевдокист вследствие разрывов протоков ПЖ, на месте предыдущего некроза ткани и последующего скопления секрета. Псевдокисты встречаются приблизительно у ⅓ пациентов с ХП [31]. Кисты могут быть бессимптомными или вызывать боли в верхней половине живота, нередко проявляются сдавлением соседних органов. Спонтанная регрессия псевдокист при ХП возникает реже, чем при ОП [126]; у пациентов с алкогольным ХП спонтанная регрессия описана в 25,7% случаев, а персистирование без клинических проявлений – в 23% [77]. Риск развития серьезных осложнений при бессимптомном течении хронических псевдокист составляет менее 10% [145, 154].
Отек и фиброз ПЖ могут вызывать сдавление общего желчного протока и развитие желтухи (у 16–33% пациентов). В некоторых случаях желтуха может быть постоянной или носить рецидивирующий характер с незначительным риском возникновения вторичного билиарного цирроза печени.
Воспаление и фиброз перипанкреатической клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина портальной гипертензии наблюдается редко. Возможны подпеченочная форма портальной гипертензии, эрозивный эзофагит, синдром Маллори–Вейсса, возникновение гастродуоденальных язв (они обусловлены значительным снижением продукции бикарбонатов ПЖ), хроническая непроходимость двенадцатиперстной кишки, развитие рака ПЖ, абдоминального ишемического синдрома, остеопороза.
ХП может сопровождаться панкреонекрозом с развитием инфекционных осложнений (воспалительные инфильтраты, гнойные холангиты, септические состояния).
Когортные исследования показывают наличие связи между ХП и раком ПЖ [91, 120] (УД 1b – СНР B)
Рекомендации
• Пациенты с ХП подвержены риску развития недостаточности жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) и витамина B12. Требуется устранение дефицита.
• Остеопороз – установленное осложнение ХП. Рекомендуется выполнение однократной оценки минеральной плотности костной ткани (методом рентгеновской денситометрии) [80]. Научно обоснованный, в том числе с экономической точки зрения, динамический скрининг кальциевого обмена у больных без гиперпаратиреоза не разработан.