В настоящее время разработан метод определения микроколичеств Фенотропила в биообъектах (газохроматографический анализ на капиллярных и насадочных колонках с использованием метода внутренней стандартизации) [3]. При этом было изучено всасывание, распределение и выделение препарата из организма животных при различных способах введения. Разработанный метод фармакокинетических исследований позволяет проводить терапевтический мониторинг концентрации препарата во время проведения курсовой терапии и разработать оптимальный режим дозирования для его практического применения [14].
Фенотропил быстро всасывается при внесосудистых способах введения, причем при пероральном способе введения препарат быстрее всасывается, чем при внутримышечном, и максимальная концентрация Фенотропила в крови при пероральном введении достигается быстрее. Экспериментальное исследование фармакокинетики Фенотропила проводили на беспородных крысах-самцах массой 200 ± 20 г [4]. Фенотропил вводили внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг. Высокая скорость всасывания Фенотропила при пероральном введении связана, вероятно, с высокой степенью его липофильности. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Тмакс п/о = 0,84 ч; Тмакс в/м = 1,46 ч). Значения периодов полуэлиминации Т1/2 и констант элиминации Кэл близки между собой при различных способах введения Фенотропила, что свидетельствует об относительно медленном выведении препарата из организма крыс. Высокие значения кажущегося объема распределения Фенотропила у крыс дают основания предполагать механизм внутриклеточного распределения препарата. Общий клиренс Фенотропила ниже клиренса креатинина, что свидетельствует о его возможной реабсорбции в почечных канальцах. Степень абсолютной биодоступности Фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100 %.
В других экспериментальных исследованиях проводилось изучение биодоступности таблеток Фенотропила и водного раствора при пероральном введении на кроликах массой 3,0 ± 0,1 кг [6]. Скорость всасывания Фенотропила после приема таблеток была ниже, чем при приеме водного раствора, а время достижения максимальной концентрации Фенотропила в плазме почти в 4 раза превышало время после приема водного раствора. Вместе с тем после приема таблеток скорость выведения Фенотропила из организма была значительно ниже, т.е. время циркуляции Фенотропила в крови кроликов после введения таблеток было существенно больше, чем после введения водного раствора.
Проводилось изучение экскреции препарата из орга-низма крыс [5]. Были получены данные, что с мочой выводится около 40 % введенной дозы Фенотропила, причем основное количество препарата (94 %) выводится в первые 24 часа, а на третьи сутки определяются лишь следовые количества в моче.
Фенотропил в клинической практике
Возможности применения Фенотропила у здоровых лиц
В.Н. Краснов и соавт. [25] изучали эффективность краткосрочного (до 10 дней) применения Фенотропила у 32 человек. При этом использовались «астенический», «когнитивный», «аффективный» и «психовегетативный» разделы клинико-психопатологической карты, шкала общего клинического впечатления. Наблюдения были разделены на 2 группы: 1) практически здоровые, испытывавшие астенические и субклинические аффективные (тревожно-депрессивные) и психовегетативные нарушения; 2) бывшие участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС с умеренно выраженным психоорганическим синдромом. У пациентов 2-й группы дополнительно проводилось нейропсихологическое исследование. При применении Фенотропила в дозах 200–400 мг/сут. в течение 10 дней в обеих группах было выявлено активирующее действие с нормализацией вегетативной регуляции, повышением устойчивости к интенсивным физическим нагрузкам и эмоциональному напряжению, повышением успешности выполнения интеллектуальных задач с регистрируемым повышением уровня внимания, оперативной памяти, темповых и скоростных характеристик интеллектуальной деятельности. Отмечено умеренное снижение потребности в еде и сне, единичные эпизоды тревоги (компенсируемой в деятельности), а также единичные нарушения засыпания, связанные с применением препарата позднее 15–16 часов. При десятидневном курсе применения более устойчивое положительное влияние, в частности, на когнитивные функции Фенотропил оказывал в 1-й группе наблюдения. Эффекты Фенотропилa проявлялись с однократно применяемой дозы.
Применение Фенотропила в качестве корректора функционального состояния рекомендуется в дозе 100 мг однократно лицам, чья профессиональная деятельность связана с большими психическими и физическими нагрузками. Препарат прошел клиническую апробацию у лиц, работающих в напряженных, экстремальных условиях, с разработкой схем применения препарата [15]. Использовались комплексные психологические и психофизиологические методы оценки динамики психического состояния у 57 мужчин в экстремальных условиях деятельности на фоне приема Фенотропила (50–500 мг/сут.) в течение двухнедельного курса лечения. В наибольшей степени редукции были подвержены астеноневротический, астенический и астенодепрессивный синдромы. Первые отчетливые признаки наблюдались уже на 2-й день терапии, а в экстремальных условиях деятельности — через 5–6 часов после однократного перорального приема. Если при наличии выраженной патологии дозы Фенотропила, вне зависимости от характера расстройств, были практически одинаковыми и варьировали лишь с учетом индивидуальных особенностей динамики состояния, то при менее выраженных нарушениях психической деятельности требовался более дифференцированный подбор доз. Так, в случае астеноневротического характера нарушений дозы Фенотропила при умеренно выраженных астенических расстройствах были менее высоки и составляли 50–200 мг/сут., а в случае астенодепрессивных проявлений для успешной коррекции состояния было необходимо более длительное лечение с применением 100–500 мг/сут. Фенотропил не увеличивал времени реакции и улучшал координацию движений. Кроме того, препарат имел благоприятный профиль переносимости. По результатам клинической апробации выраженное положительное влияние Фенотропила на психофизический статус пациентов наблюдалось при использовании его как сразу после экстремальных воздействий в остром периоде психических нарушений, так и в период проявления остаточных реакций.
В.Н. Малюгин и соавт. изучали влияние Фенотропила в различной дозировке на показатели физической и психической работоспособности людей, находящихся в привычных условиях учебно-тренировочной деятельности [26]. Группа практически здоровых мужчин получала однократно перед началом учебно-тренировочных занятий Фенотропил в дозе 100 мг, 200 мг или плацебо. Для исследования умственной работоспособности применялись 4 компьютеризованных теста: 1 — «перепутанные линии» (концентрация и устойчивость внимания); 2 — «отыскивание чисел» (способность к распределению внимания и устойчивость); 3 — «сортировка слов» (скорость переработки зрительной вербальной информации, а также темповая характеристика психических процессов); 4 — «запоминание» (исследование кратковременной памяти на вербальную информацию). Для исследования физической работоспособности испытуемых проводилась велоэргометрия (проба PWC-170), оценивались показатели абсолютной и относительной физической работоспособности. В исследовании показано повышение среднегрупповых значений показателей психической и физической работоспособности после интенсивной учебно-тренировочной нагрузки по сравнению с фоном, в частности, повысились значения следующих показателей: концентрации и устойчивости внимания, способности к распределению внимания и его устойчивости, функциональной подвижности нервных процессов, кратковременной памяти, абсолютной и относительной физической работоспособности. Таким образом, Фенотропил способствует повышению интеллектуально-мнестической функции мозга. Выраженность воздействия на динамику психологических и физиологических показателей у практически здоровых лиц была выше при приеме 100 мг/сут. Фенотропила, чем 200 мг/сут.
Влияние Фенотропила на устойчивость авиационных специалистов к гипоксии для сокращения продолжительности курса гипокситерапии изучали Н.А. Разсолов и соавт. в другом клиническом плацебо-контролируемом исследовании, в котором наблюдались пилоты и представители наземных профессий [30]. Критерием окончания формирования адаптации к гипоксии считали увеличение продолжительности дыхания гипоксической смесью до снижения парциального давления кислорода артериальной крови в 2 раза на протяжении от первого цикла дыхания к третьему. Исследования проводили до и через 60 минут после приема Фенотропила в дозе 100 мг. У лиц летного состава и наземных профессий в начале курса лечения продолжительность дыхания гипоксической газовой смесью до снижения парциального давления кислорода на 50 % составляла 2,8 ± 0,3 мин, а через 60 минут после приема препарата увеличивалась до 3,3 ± 0,19 минуты (p < 0,05). Применение плацебо не выявило такой динамики. Для формирования адаптации к гипоксии у пилотов потребовалось 10–11, а у лиц наземных профессий — 14–15 сеансов. При использовании плацебо средняя продолжительность курса лечения составляла у пилотов 18–20, а у лиц наземных профессий — 25–28 сеансов. В исследовании было продемонстрировано, что Фенотропил оказывает защитный эффект при однократном приеме и ускоряет развитие адаптации к гипоксии при курсовом лечении. Это может быть использовано в клинической практике для сокращения сроков гипоксической терапии, а также для защиты лиц от повреждающего действия гипоксического фактора.
С.Н. Португалов и соавт. проводили сравнительное плацебо-контролируемое исследование Фенотропила, сиднокарба и плацебо у спортсменов, имеющих большие физические и психоэмоциональные нагрузки [29]. Препараты применялись однократно в течение 3 дней. Эффективность оценивали по гребному эргономическому тесту, по плавательному ступенчатому тесту, методом жидкостной газовой хроматографии и хромато-масс-спектрометрии, по биохимическим анализам (лактат, мочевина, глюкоза, 17-ОКС), по субъективной самооценке. Однократное применение Фенотропила повышало физическую работоспособность на 4–6% по сравнению с плацебо и на 2–4% по сравнению с сиднокарбом. Применение Фенотропила в течение 3 дней сохраняло высокий уровень работоспособности и закрепляло достигнутые результаты. Фенотропил не оказывал влияния на гормональный профиль спортсменов. Применение Фенотропила существенно повышало резервы коры надпочечников, что свидетельствует о его стресспротекторном действии. Побочных реакций на однократное и курсовое применение не обнаружено. Значительно улучшалось качество сна при сокращении его длительности, при пробуждении спортсмены отмечали чувство бодрости и хорошее настроение. Фенотропил не вызывал побочных отрицательных эффектов, присущих психостимуляторам (раздражительность, чувство внутренней напряженности, беспокойство, головная боль, «опустошенность»). Субъективно на фоне приема Фенотропила спортсмены отмечали прилив тепла, комфортность, уверенность в себе, отсутствие тревоги, отсутствие утомления, некоторое улучшение зрения.