Что мы знаем о плацебо и его эффектах
Недавно исследователи из Северо-Западного университета в Чикаго получили очередное подтверждение того, что эффект плацебо — это не просто субъективная реакция, а феномен, связанный с вполне определенными изменениями функций мозга. В связи с этим мы решили вспомнить, что это за эффект, как к нему относились в разные времена, как он работает и что вообще мы о нем знаем.
Что в термине твоем
Впервые слово «плацебо» (от латинского placebo — «понравлюсь», «сделаю приятно») появилось в обиходе в XIV веке. Тогда им называли нанятых плакальщиков на похоронах — отпевая умершего, они часто начинали со строки неправильно переведенного на латынь псалма 114 Placebo Domino in regione vivorum, что означает «буду угоден господу на земле живых» (в синодальном переводе эта строка выглядит так: «Буду ходить пред лицем Господним на земле живых»). В этом контексте плацебо означало обесценивание и подмену истинной скорби.
Первое упоминание термина в медицинском источнике относится к 1785 году, когда в «Новом медицинском словаре» Джорджа Мотерби (George Motherby) он толковался как «обыденная методика или лекарство». Однако уже в «Медицинском словаре Куинси» 1811 года издания плацебо определяется как «любое лекарство, призванное скорее ублажить пациента, а не помочь ему».
В современном понимании плацебо — это любая преднамеренная симуляция лечения без ведома больного, которая улучшает его состояние. Именно любая — плацебо не ограничивается привычной «таблеткой-пустышкой», им может быть инъекция изотонического солевого раствора, имитация физиопроцедур, электростимуляции, иглоукалывания, любых других манипуляций и даже хирургических операций.
Улучшение состояния пациента при использовании методики, не имеющей реального физиологического действия, называется эффектом плацебо. Здесь стоит обратить внимание на то, что плацебо и плацебо-эффект не тождественны по смыслу: плацебо по определению инертно и само по себе никакого действия иметь не может, а эффект вполне можно зарегистрировать и оценить качественно и количественно, на то он и эффект. Зачастую это порождает «войну концепций» и попытки идейно переработать отношение к плацебо. Например, в 2002 году американцы Дэниэл Моуэмен (Daniel Moerman) и Уэйн Джонас (Wayne Jonas) провели «деконструкцию» эффекта плацебо и предложилиформулировку «ответ на значение» (английское meaning response), которая, по их мнению, переводит внимание с незначимой «пустышки» на значение, которое придает ей пациент и которое отвечает за сам эффект. Однако подобные изыскания сильно отдают терминологической игрой, не имеющей значимого практического значения.
Обратная плацебо-эффекту ситуация, когда симуляция лечения ухудшает состояние, получила название эффекта ноцебо (от латинского nocebo — «причиню вред»).
Гипотеза против гипотезы
Несмотря на то, что плацебо посвящены сотни научных работ и что оно активно используется в лечении и в клинических испытаниях, полного понимания механизмов его действия нет до сих пор. Более того, взгляды специалистов на его значимость и само наличие зачастую диаметрально противоположны.
В настоящее время существуют две основные гипотезы, описывающие эффект плацебо. Первая из них объясняет его ожиданиями пациента — человек рассчитывает получить эффект и получает его. Эта гипотеза хорошо объясняет, почему плацебо-эффект проявляется сильнее в условиях, когда ожидания велики (например, при предварительном рассказе о действенности лекарства или метода, при назначении «пустышки» под видом разрекламированного и зарекомендовавшего себя препарата и т. п.), а также соответствие действия плацебо ожидаемому (например, одна и та же «пустышка» может вызвать как учащение, так и замедление пульса в зависимости от того, назовут ее стимулятором или успокаивающим). Однако концепция ожиданий плохо объясняет развитие побочных эффектов при симуляции лечения (так называемый эффект плацебо-ноцебо) и наличие плацебо-эффекта у здоровых людей, а также совсем не объясняет возможность вызвать его у животных.
Вторая гипотеза рассматривает эффект плацебо как условный рефлекс. Если у собак Павлова звонок при кормлении начинал вызывать слюнотечение и в отсутствие пищи, то для плацебо таким «звонком» становятся внешний вид таблеток, шприцев, «белого халата», обстановки лечебного учреждения и тому подобных факторов. В пользу условно-рефлекторной гипотезы говорят эксперименты на животных, в которых имитацией лечения удавалось вызвать физиологический ответ (в одном из ярких опытов после назначения крысам иммуносупрессанта циклофосфамида в ароматизированном сахариновом растворе тот же раствор без препарата вызывал ослабление иммунитета). Слабость этой гипотезы состоит в том, что она не может объяснить разную эффективность плацебо у разных людей (а различается она очень сильно) и влияние на нее ожиданий.
Некоторые аспекты плацебо-эффекта можно в равной степени объяснить любой из гипотез. Например, в них одинаково хорошо укладывается то, что большие таблетки работают лучше маленьких, капсулы — лучше таблеток, а уколы — лучше капсул.
Как правило, эти гипотезы противопоставляются друг другу. Однако в 2004 году Стив Стюарт-Уильямс (Steve Stewart-Williams) и Джон Подд (John Podd) из новозеландского Университета Мэсси в своем подробном разборе обеих точек зрения предложили рассматривать их как взаимодополняющие. Их концепция состоит в том, что в основе эффекта плацебо лежит неосознанное закрепление условного рефлекса, которое приводит к развитию физиологического и субъективного эффектов при посредстве осознаваемых ожиданий. Эти ожидания, в свою очередь, зависят от информированности, личностных качеств и других факторов. При этом в каждом конкретном случае доля влияния условных рефлексов и ожиданий различается, что может объяснить и индивидуальность действия плацебо, и развитие сопутствующих ему побочных эффектов.
При этом авторы нескольких метаанализов (например, раз и два) клинических испытаний, в которых контроль лечения проводили не только назначением плацебо, но и полным отсутствием лечения, пришли к выводу, что эффект плацебо сильно переоценен, затрагивает в основном субъективное восприятие боли и не имеет особого клинического значения. По мнению критиков плацебо, то действие, которое обычно ему приписывают, в большинстве случаев можно объяснить неравномерностями в естественном течении заболевания, дополнительным лечением, субъективностью оценок, коррекцией образа жизни в ходе лечения и многими другими факторами.
Другие исследователи, в том числе Стюарт-Уильямс и Подд, указывают на существенные недочеты этих метаанализов, связанные в первую очередь со значительной разнородностью включенных диагнозов (несколько десятков состояний от астмы до чисто психологических семейных проблем) и недостаточным количеством исследований, посвященных не боли, в выборке.
Биохимия и анатомия
Наличие и некоторые механизмы развития эффекта плацебо показаны в ряде физиологических исследований. Большинство из них посвящены обезболиванию, поскольку на боль имитация лечения действует лучше, чем на другие симптомы, и при ней же чаще всего применяется (второе место принадлежит депрессии).
Первая из таких работ, проведенная в 1978 году, показала, что введение антагониста опиоидных рецепторов налоксона блокирует обезболивающий эффект плацебо. Так зародилось понимание того, что в механизмах плацебо-эффекта принимает участие антиноцицептивная (уменьшающая восприятие боли) система, основными нейромедиаторами которой служат эндогенные опиоиды. Эффектом этих веществ можно объяснить и такие изменения физиологических показателей, как замедление сердечного ритма или снижение выделения надпочечниками гормона кортизола, отвечающего за реакцию на стресс и регуляцию иммунитета.
Ряд последующих исследований подтвердил, что в развитии плацебо- и ноцебо-эффектов участвуют эндогенные опиоиды, а также дофамин, серотонин, эндоканнабиноиды и некоторые другие нейромедиаторы и гормоны, то есть назначение плацебо вызывает изменения в мозговых (и не только) биохимических процессах. Причем при разных видах боли вклад разных медиаторов может меняться. Например, эндогенные опиоиды имеют наибольшее значение, если ожидания пациента высоки или плацебо назначают после синтетических опиоидов.
Аналогичные изменения биохимии мозга были показаны в небольшом числе исследований, посвященных другим состояниям, в частности, депрессии, паркинсонизму, астме и другим.
Использование современных методов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томография, позволили изучить изменения активности различных отделов мозга под действием плацебо. Одним из ключевых его эффектов оказалась активация передней поясной коры, которая принимает участие в регуляции ряда физиологических (например, артериального давления и сердечного ритма) и высших нервных (чувство удовольствия, эмоции, импульсивность, принятие решений) функций.
Также в формирование плацебо-эффекта вовлечены тесно связанные с передней поясной корой отделы мозга, такие как префронтальная кора (отвечает за сложные когнитивные функции, личностные особенности и ожидания; снижение ее функций при болезни Альцгеймера нивелирует действие плацебо), и различные структуры, отвечающие за эмоции, мотивацию и восприятие боли (миндалина, прилежащее ядро, гипоталамус и другие). Изменения их активности были связаны с обезболивающим и антидепрессивным действием. Также было показано вовлечение в плацебо-аналгезию спинного мозга. Недавнее исследование, с которого мы начали рассказ, указало на еще одну область мозга, принимающую участие в формировании плацебо-эффекта — ей оказалась правая средняя лобная извилина, переключающая внимание между внешними и внутренними стимулами.
Исследования в этой области активно продолжаются, так что вскоре мы узнаем о механизмах эффекта плацебо много нового. Например, возможно, нейрофизиологам удастся объяснить, почему в некоторых случаях плацебо может помогать (уменьшать дискомфорт при синдроме раздраженного кишечника или боль при мигрени), даже если пациенты знают, что принимают «пустышку».
Таблетка или вещество
До 1950-х годов лекарства и другие лечебные методики признавали эффективными на основании патофизиологического обоснования их действия, данного экспертами в соответствующей области. Сравнительные исследования практически не проводились.
Несмотря на это, эксперименты по отделению реального действия лечения от эффекта плацебо проводились и в те времена. Первым опытом такого рода можно назвать работу британского врача Джона Хэйгарта (John Haygarth), который в 1801 году решил проверитьэффективность популярной в то время методики Элайши Перкинса (Elisha Perkins). Суть этого «лечения» заключалась в прикладывании к больному месту стержней из «особых сплавов» (на самом деле стали и бронзы), которые «вытягивают болезненные электрические флюиды, лежащие в основе страданий» (кстати, это «изобретение» получило первый в истории США патент на медицинское изделие). Хэйгарт провел исследование на пяти пациентах, применяя то металлические, то замаскированные деревянные стержни, и убедился, что их эффект неотличим.
Значительно более крупное плацебо-контролируемое испытание провел в начале XX века немецкий врач Адольф Бингель (Adolf Bingel). Он вводил 937 пациентам с дифтерией либо чистую лошадиную сыворотку, либо содержащую дифтерийный антитоксин, и пришел к выводу, что содержание антитоксина не влияет на эффект.
В 1930-х годах в США и Великобритании провели несколько клинических испытаний, авторы которых назначали части пациентов плацебо, называя его в публикации своим именем и обосновывая смысл подобного контроля тем, что пациенту может стать лучше просто от веры в лекарство. В одной из этих работ плацебо-контроль помог доказать неэффективность вакцины от простуды, хотя пациенты отмечали субъективное улучшение.
В 1955 году гарвардский исследователь Генри Бичер (Henry Beecher) провел обзор 15 контролируемых исследований и пришел к выводу, что плацебо эффективно более чем в трети случаев. Хотя эта работа была не лишена недостатков, она привлекла внимание к плацебо-эффекту как значимому терапевтическому воздействию и поспособствовала тому, чтобы его учитывали в максимальном числе научных работ.
В современной доказательной медицине плацебо-контроль является неотъемлемой частью всех клинических исследований, где он каким-либо образом применим. Если речь идет об испытаниях лекарства или другого лечебного воздействия, для надлежащего качества результатов они должны быть еще рандомизированными (то есть пациентов отбирают в экспериментальную или контрольную группу абсолютно случайным образом) и двойными слепыми (когда ни пациент, ни врач не знают, что применяется в каждом случае, чтобы исключить субъективность специалиста при регистрации эффекта). Единственное исключение составляют работы, в которых применение плацебо прямо противоречит этике, например, при испытании перспективного лечения, которое может существенно продлить жизнь онкологических пациентов. Плацебо или его аналоги используют не только в клинических, но и в физиологических и психологических исследованиях, если это в принципе возможно.
В последнее время все чаще звучат предложения ввести в клинические исследования третью группу, не получающую ни экспериментального лечения, ни плацебо. По мнению ряда исследователей, это необходимо, чтобы отличать настоящий плацебо-эффект (связанный только с применением плацебо) от мнимого, который представляет собой сочетание настоящего эффекта и влияния различных неучтенных факторов, которое автоматически приписывается плацебо. Именно на такие исследования опирались ученые, которые не нашли у плацебо существенного эффекта (о них говорилось выше).
Времена и нравы
Исторически врачи использовали плацебо очень широко. В 1807 году президент США Томас Джефферсон описал пример «лжи во спасение», когда один из успешнейших практиков медицины признался ему, что использует хлебные пилюли, капли подкрашенной воды и порошки из золы пекана больше, чем все остальные препараты вместе взятые. Примерно через столетие преподаватель Гарвардской медицинской школы Ричард Кэйбот (Richard Cabot) писал, что он, «как, думается, и любой другой врач, был приучен использовать плацебо», однако выступал против введения пациентов в заблуждение.
Тем не менее, в целом медицинская этика тех времен рассматривала применение плацебо как вполне допустимый «неизбежный обман». В понимании врачей оно должно было повысить комфорт пациента без какого-либо воздействия на патофизиологию болезни. Причем считалось, что чем более невежественен больной, тем более выражен у него плацебо-эффект.
В настоящее время единого мнения об этичности использования плацебо нет. Часть специалистов считают его недопустимым шарлатанством, дискредитирующим медицину, а другие, наоборот, высказываются в пользу более глубокого изучения эффекта с целью широкого его применения. Так, гарвардский специалист по плацебо Тед Капчук (Ted Kaptchuk) заявлял: «Мы годами добиваемся повышения эффекта лекарств, но никто даже не пытался повысить эффективность плацебо».
Американский эксперт по доказательной медицине Дэвид Ньюмен (David Newman) в своей книге «Тень Гиппократа» назвал текущее положение дел «парадоксом плацебо»: с одной стороны оно выглядит неэтичным обманом пациента, а с другой — неэтично не использовать любой инструмент, который помогает. С его точки зрения, медицине стоит согласиться с применением плацебо, при условии, что назначающий его врач «честен, открыт и верит в его лечебный потенциал».
Пока идут непрекращающиеся этические дебаты вокруг плацебо, практикующие врачи используют его как сами считают нужным. Опросы, проведенные среди датских и израильских врачей общей практики, показали, что соответственно 48 и 60 процентов из них применяют плацебо систематически. Наиболее часто «пустышки» прописывали как «антибиотики» при вирусных инфекциях, «витамины» при повышенной утомляемости, а также чтобы «отклонить» запросы пациента о ненужном ему препарате и снизить степень тревожности по поводу заболевания. В аналогичном американском опросе выяснилось, что 24 процента врачей готовы назначить плацебо, просто если пациент хочет полечиться, 58 процентов против подобной практики, а для остальных 18 процентов это зависит от обстоятельств.