Следует, в первую очередь, отличать нефротический синдром от нефритического. Нефритический синдром чаще всего определяет воспалительный процесс в клубочках почек (нефрит) и характеризуется снижением клубочковой фильтрации с признаками азотемии. А нефротический характеризует общее определение функционального поражения почек, то есть нефроз вне зависимости от присутствия или отсутствия в почке воспалительного процесса.
Гломерулонефрит является наиболее частой причиной нефротического синдрома (76,5% случаев). При остром гломерулонефрите наблюдается единичная атака заболевания, заканчивающаяся, как правило, выздоровлением. При подостром злокачественном (экстракапиллярном) нефрите течение непрерывно прогрессирующее, быстрое, при хроническом – или прогрессирующее (обычно медленное), или волнообразное. В последнем случае часто наблюдается редуцированный характер синдрома с нерезко выраженными отеками, отсутствием гипопротеинемии. Дифференциальная диагностика базируется на данных анамнеза и клинической картине заболевания. В сомнительных случаях показана биопсия почки.
При амилоидозе, второй по частоте причине нефротического синдрома среди взрослых (9,4% всех случаев), последний наблюдается у 60% больных. Чаще развивается медленно, исподволь, реже – остро после интеркуррентных инфекций, оперативных вмешательств, травм, охлаждения, лекарственных воздействий, вакцинации, а также в связи с обострением основного заболевания. Нефротический синдром может быть первым проявлением амилоидоза в том случае, если в начальном (скрытом) периоде исследование мочи не производилось. Диагноз базируется на клинической картине и данных лабораторно-инструментальных исследований (см. «Амилоидоз почек»), включая биопсию края десны, слизистой оболочки сигмовидной кишки, подкожной клетчатки передней брюшной стенки и в случае надобности – и почки. Если в качестве причины нефротического синдрома заподозрена гипернефрома (наличие выраженной гематурии, прощупываемой опухоли, метастазов и других симптомов), должно быть проведено тщательное урологическое исследование.
Нефротический синдром встречается в 10–30% случаев системной красной волчанки и чаще наблюдается у женщин молодого возраста. Иногда он может быть начальным проявлением волчанки. В этом случае распознавание его особенно трудно. Нефротический синдром при системной красной волчанке имеет некоторые особенности: раннее присоединение гипертензии и быстрое развитие недостаточности почек, относительно невысокая гиперхолестеринемия, преобладание в моче а2 - и γ-глобулинов, выраженность анемии и лейкопении. Важное значение имеет наличие других симптомов системной красной волчанки: кожных проявлений, артралгии, кардита, пневмонита, лимфа-денопатии, поражений центральной нервной системы, лихорадки, а также клеток Харгрейвса и антител к ДНК в крови и т.д. В сомнительных случаях прибегают к биопсии почки (диагностическое значение имеет наличие в биоптате «проволочных петель» и гематоксилиновых телец).
Ревматоидный артрит, сопровождающийся гломерулонефритом и особенно амилоидозом почек, может протекать с нефротическим синдромом, не имеющим каких-либо специфических особенностей.
Узелковый полиартериит является наиболее редкой причиной нефротического синдрома в группе диффузных поражений соединительной ткани. Его течение наряду с другими признаками основного заболевания (приступами бронхиальной астмы, гипертензией, полиневритом, зозинофилией, повышением температуры тела, болью ε мышцах и т.д.) характеризуется частым тромбированием сосудов почек и быстрым развитием их недостаточности.
Системный склероз сопровождается нефротическим синдромом лишь в случаях острой «склеродермической почки», протекающей по типу подострого злокачественного нефрита с очень быстро развивающейся недостаточностью почек, являющейся основной причиной смерти больных.
Геморрагический заскулит при хроническом течении может привести к развитию диффузного гломерулонефрита, протекающего иногда по нефротическому варианту.
Лекарственный НС (лекарственный нефроз) возможен при применении противосудорожных средств (триметина), противодиабетических препаратов (бутамида), пеницилламина, препаратов золота и других тяжелых металлов, пахикарпина, препаратов змеиного и пчелиного ядов. Развитию НС предшествуют неопределенные жалобы на общую слабость, боль в конечностях и пояснице, незначительные преходящие отеки. Нефротический синдром развивается в разные сроки после приема лекарственных средств, чаше через несколько недель или месяцев. Характерны острое начало, определенный вид и локализация отеков – напряженные, располагающиеся главным образом вокруг глаз, в крестцовой области и на голенях. В отдельных случаях (при применении солей тяжелых металлов и противоэпилептических средств) на фоне нефротического синдрома возникает гипертензия и развивается недостаточность почек.
Исход лекарственного нефроза в большинстве случаев благоприятен при условии немедленной отмены лекарственных средств, явившихся его причиной. Диагностика при наличии соответствующего анамнеза и особенностей течения не вызывает особых трудностей.
Сахарный диабет во многих случаях приводит к развитию диабетического гломерулосклероза, вторая стадия которого проявляется в той или иной степени выраженным нефритическим синдромом. Существует мнение, что у лиц молодого возраста нефротический синдром, обусловленный диабетическим гломерулосклерозом, более выражен и чаще встречается, чем у пожилых. НС обычно сопровождается гипертензией, снижением либо исчезновением гликозурии и снижением гипергликемии. Как правило, диагностика его при наличии у больного других диабетических микроангиопатий (ретинопатии, ангиопатии нижних конечностей) не представляет затруднений. Следует помнить о возможности сочетания нефротического синдрома, обусловленного диабетическим гломерулосклерозом, с другими заболеваниями почек (чаще с пиелонефритом, почечно-каменной болезнью, редко – с гломерулонефритом).
Лечебная тактика.
Лечение проводится с учетом нозологической формы, вызвавшей нефротический синдром, функционального состояния почек, продолжительности и особенностей его течения. Пациентам назначают лечебную физкультуру, ежедневную ходьбу до 3–4 км, полноценное питание с содержанием животного белка в пище до 1 г/кг массы тела и снижение потребления натрия хлорида до 5 г/сут.
Глюкокортикоидная терапия.
Глюкокортикоиды — преднизолон (медопред, преднизол, преднизолон) и метилпреднизолон (метипред) — являются первыми препаратами выбора при иммуносупрессивном лечении. Глюкокортикоидная терапия наиболее показана при липоидном нефрозе, НС при остром гломерулонефрите, нефротической форме хронического
гломерулонефрита (при длительности заболевания не более 2 лет), НС лекарственного генеза и при системной красной волчанке. Данная терапия неэффективна и не показана больным с НС при диабетическом гломерулосклерозе, опухолях почек, туберкулезе, амилоидозе почек,
при смешанной форме хронического гломерулонефрита и в случае развития ХПН.
В клинической практике применяются три режима глюкокортикоидной тера пии:
1. Постоянный пероральный прием преднизолона в дозе 1—2 мг/кг (обычно не более 80 мг/сут.). Назначается в начале лечения для достижения ремиссии в течение 4—6 недель; в случаях отсутствия полного эффекта — постепенное снижение до 15 мг/сут. и продолжение лечения на 1—2 мес.
2. Альтернирующий режим приема преднизолона используется при переходе на поддерживающую терапию. Заключается в приеме суточной дозы преднизолона через день, что позволяет при сохранении клинического эффекта значительно снизить побочные явления. Обычно назначается 1,5 мг/кг преднизолона в течение 48 ч. на 6 нед., с последующим постепенным снижением дозы в течение нескольких месяцев. Также существует вариант альтернирующего режима с приемом преднизолона ежедневно в течение 3 дней, затем
3–4 дня перерыва. По эффективности оба режима альтернирующего приема примерно одинаковы.
3. Пульс-терапия метилпреднизолоном используется для достижения очень высоких концентраций глюкокортикоидов в плазме. Заключается во внутривенном капельном введении в течение 20–40 мин. около 30 мг/кг метилпреднизолона (не более 1 г на пульс) обычно в течение 3 дней с последующим продолжением курса лечения обычными дозами преднизолона.
В зависимости от ответа на гормональную терапию выделяют гормоночувствительный и гормонорезистентный НС. При первичном нефротическом НС, в основе которого лежат минимальные изменения в гломерулах, организм пациента в абсолютном большинстве случаев (до 90%) хорошо отвечает на терапию преднизолоном (развивается полная
клинико-лабораторная ремиссия). У взрослых при применении высоких доз преднизолона (1 мг/кг/сут.) в течение не менее 4 месяцев при отсутствии ремиссии РС может быть признан гормонорезистентным. Резистентность к глюкокортикоидной терапии или частичная ремиссия (неполная резистентность или чувствительность) заставляет предположить иные, не минимальные, изменения в гломерулярном аппарате при первичном гломерулонефрите, либо
вторичный характер поражения почек.
Лечение цитостатиками.
Цитостатики назначают больным с НС при наличии противопоказаний к глюкокортикоидной терапии или отсутствии эффекта от нее. Они показаны при смешанной
форме хронического гломерулонефрита, НС, обусловленном СКВ, синдромом Гудпасчера, подострым гломерулонефритом. Применяются алкилирующие агенты: циклофосфамид (циклофосфан, цитоксан) и хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран).
Циклофосфамид назначается внутрь или в виде пульс-терапии. Внутрь препарат назначают из расчета 2,0–2,5 мг/кг/сут. на 8–12 нед. при лечении гормонозависимого или часто рецидивирующего НС на фоне постепенного снижения дозы альтернирующего режима преднизолона, а также при гормонорезистентности. При тяжелом и упорном течении НС, особенно у больных СКВ, подострым (злокачественным) гломерулонефритом, применяется пульс-терапия циклофосфамидом. Данный вид терапии проводится на фоне альтернирующего курса преднизолоном при гормонозависимом и гормонорезистентном НС из расчета 12—17 мг/ кг внутривенно капельно. Количество введений и временной интервал между ними зависят от выбранной схемы терапии. Существует и другой вариант — 1 введение раз в месяц в течение 6—12 мес., в кумулятивной дозе не выше 250 мг/кг.
Хлорамбуцил принимают перорально в дозе 0,15–0,2 мг/кг/сут. в течение 8–10 нед. для лечения гормонозависимого и часто рецидивирующего НС, реже при гормонорезистентном НС, на фоне альтернирующего курса преднизолоном с постепенным снижением.
Лечение селективные иммунодепрессантами.
Циклоспорин А (сандимун неорал, консупрен, биорал, экорал) является в настоящее время основным иммуносупрессором, используемым при трансплантации органов. Применяется при гормонозависимом и часто рецидивирующем НС, у больных с чувствительностью к глюко кортикоидам эффективен в 95% случаев. Начальная доза обычно составляет 5–6 мг/кг. Дальнейшая доза определяется переносимостью препарата и концентрацией в крови (не выше 80–150 нг/мл. Необходим постоянный контроль уровня креатинина крови и концентрации препарата. При сочетании с глюкокортикоидами доза циклоспорина может быть уменьшена.
Мофетила микофенолат (селсепт) — новый селективный иммуносупрессант, который ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, истощает запасы гуанозиновых нуклеотидов в клетках. Селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, образование цитотоксических Т-лимфоцитов и продукцию антител. В настоящее время только начал применяться в детской нефрологии для лечения гормонозависимых и гормонорезистентных вариантов НС, однако первые результаты оцениваются как положительные.
Такролимус (FK-506) — новый селективный иммуносупрессант, как и селсепт, использующийся в трансплантологии. Сходен по механизмам действия с циклоспорином А. Используется преимущественно при НС на фоне гломерулонефрита. Сочетанное применение глюкокортикоидов и цитостатиков позволяет уменьшить дозу препаратов и выраженность побочных эффектов.
Лечение гепарином и антиагрегантами.
Гепарин и антиагреганты применяют в комплексной терапии НС при отсутствии известных противопоказаний к антикоагулянтам и антиагрегантам (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагические диатезы). Гепарин и антиагреганты наиболее показаны прежде всего при НС на почве различных вариантов гломерулонефрита, СКВ, системных васкулитов с выраженным отечным синдромом и олигоанурией, так как клинический эффект гепарина проявляется прежде всего в увеличении диуреза.
Хороший результат дает применение трентала, агапурина, компламина, улучшающих внутрипочечную гемодинамику. Полезно начинать лечение этими препаратами в стационаре с их в/в введения, переходя затем на пероральный прием.
Применение НПВС.
НПВС в качестве патогенетического средства при НС малоэффективны. Они обычно применяются в качестве вспомогательной или поддерживающей терапии либо при отсутствии возможностей проводить терапию перечисленными выше средствами
патогенетической терапии. Учитывая отрицательное влияние на функциональное состояние почек, НПВС в лечении НС в настоящее время применяются редко.
4-компонентная терапия.
4-компонентная терапия (одновременное назначение преднизолона, цитостатиков, гепарина, курантила) применяется при наиболее тяжелых формах НС.
Плазмаферез и гемосорбция.
В современной нефрологической практике широко применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции. Плазмаферез и гемосорбция используются в комплексной терапии НС при упорном, тяжелом его течении и отсутствии эффекта от других методов и средств патогенетической терапии. В основном применяется неселективный
плазмофорез в вариантах иммунокорригирующего и реокорригирующего плазмофореза, а также плазмообмен, в том числе — экстракорпорально модифицированной аутоплазмой (ЭМАП). Механизмы действия плазмофореза и ЭМАП при НС сводятся к механическому удалению из организма факторов иммунного воспаления (механическая иммуносупрессия), фибронектина, мочевой кислоты, реологической коррекции, нормализации показателей
липидного обмена и детоксикации при явлениях хронической почечной недостаточности.
Положительное влияние экстракорпоральной гемокоррекции на функции почек проявляется в возрастании показателей клубочковой фильтрации, тенденции к росту канальцевой реабсорбции и удельного веса мочи. Значительно и достоверно снижается суточная протеинурия. Клинический эффект курсов гемокоррекции сохраняется от 1 до 6 месяцев после проведенного лечения.
Снижение протеинурии.
В комплекс лечения включают ингибиторы АПФ, которые могут снижать протеинурию и липемию. Но при тяжелой почечной дисфункции они могут усилить гиперкалиемию.
При массивных отеках и асците целесообразно проводить лечение тиазидовыми диуретиками. Но они могут привести к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Поэтому при их назначении следует дополнительно использовать препараты калия. Кроме того, диуретики в больших дозах уменьшают объем плазмы, что может привести к ухудшению функции почек и угрозе тромбоза.
При выраженной гиповолемии, угрожающей развитием гиповолемического шока, необходимы вливания плазмы или альбумина. Артериальную гипертензию лечат диуретиками, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.
Бактериурия, эндокардит, перитонит и другие очаги инфекции требуют своевременного выявления и интенсивного лечения.
НПВС уменьшают протеинурию, вероятно, за счет снижения кровотока в клубочках, но они не влияют на активность процесса. Учитывая способность этих препаратов вызывать острую почечную недостаточность, задержку натрия и воды, гиперкалиемию и другие побочные эффекты, их применяют ограничено.
Коррекция нарушений белкового обмена увеличивает эффективность диуретической терапии, улучшает функциональное состояние печени и других органов. В целях улучшения
состояния белкового обмена рекомендуются:
• применение средств, уменьшающих протеинурию (см. выше);
• внутривенное капельное введение 100–150 мл 20% раствора альбумина 1 раз в 2–3 дня, курс
лечения — 5–6 вливаний; однако необходимо учитывать, что эффект альбумина кратковременен;
• при отсутствии противопоказаний — лечение анаболическими стероидными препаратами (1 мл ретаболила внутримышечно 1 раз в неделю, 4–5 инъекций на курс лечения).
Диуретическая терапия.
Лечение мочегонными средствами при НС следует проводить осторожно, так как форсированный диурез может вызвать гиповолемический коллапс. Лечение отеков можно начинать с назначения тиазидовых диуретиков в следующих дозах: гипотиазид — 25–100 мг в день, бринальдикс — 20–60 мг в день, гигротон — 25–100 мг в день (дозы постепенно увеличивают при отсутствии эффекта, при этом необходим контроль за АД и возможными симптомами гипокалиемии). При отсутствии эффекта от применения тиазидовых диуретиков переходят к лечению более мощными петлевыми диуретиками: фуросемидом, этакриновой кислотой, буметанидом. уросемид назначается внутрь в начальной дозе 20–40 мг, максимальная доза фуросемида — 400–600 мг. При отсутствии эффекта от перорального приема фуросемида препарат вводят внутривенно в суточной дозе от 20 до 1200 мг (в зависимости от выраженности отечного синдрома). Фуросемид повышает клубочковую фильтрацию, поэтому является препаратом выбора при ХПН. Урегит (этакриновая кислота) применяется в суточной дозе от 50 до 200 мг. Фуросемид и урегит можно комбинировать с тиазидовыми диуретиками, при этом мочегонный эффект возрастает.
При необходимости тиазидовые и петлевые диуретики можно сочетать с калийсберегающими диуретиками — антагонистами альдостерона (при отсутствии ХПН с гиперкалиемией): верошпироном (альдактоном) в суточной дозе от 50 до 200—300 мг,
триамтереном в суточной дозе от 50 до 300 мг. Действие мочегонных препаратов усиливается под влиянием эуфиллина (введение 10 мл 2,4% раствора эуфиллина в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида через 30 мин.
Однако отеки могут быть резистентны к терапии диуретиками. Существует ряд причин такого состояния:
• продолжающееся высокое потребление жидкости и соли;
• уменьшение объема циркулирующей крови вследствие длительного ограничения потребления поваренной соли, длительного применения диуретиков, экстраренальных потерь жидкости, тяжелой гипоальбуминемии;
• наличие сопутствующих заболеваний или осложнений: ХПН, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, цирроза печени;
• использование неадекватно низких доз диуретиков или их неадекватных комбинаций.
Очень важными причинами рефрактерности являются гипоальбуминемия, снижение коллоидно-осмотического давления крови, уменьшение объема циркулирующей крови. Так как резистентность к салуретикам может быть связана с выраженной гиповолемией, их действие потенцируют осмотическими диуретиками. В частности, хороший диуретический эффект наблюдается при внутривенном капельном введении в течение 4 ч. 200 мл 20% раствора полиглюкина в сочетании с лазиксом (80–120 мг), гепарином (5000–10000 ЕД) и преднизолоном (до 20–30 мг). В связи с выраженной проницаемостью гломерулярных мембран для белка менее эффективен 10–20% раствор альбумина. Для увеличения ОЦК применяется внутривенное капельное введение полиглюкина, раствора маннитола. Гипоальбуминемия устраняется внутривенным капельным введением 100–150 мл 20% раствора альбумина. Применение этих средств способствует увеличению диуреза и уменьшению отеков. При необходимости назначают диуретические препараты не позднее чем через 2 ч. после окончания введения средств, увеличивающих ОЦК.
В ряде случаев для лечения выраженных отеков применяется методика водной иммерсии. Больного помещают на 2–4 ч. в сидячую ванну или бассейн, наполненный водой температуры 34°С. Подводное погружение вызывает перераспределение жидкости в организме с увеличением объема циркулирующей крови, что стимулирует выброс предсердного натрийуретического фактора с последующим развитием натрийуретического и диуретического эффекта. При лечении рефракторных отеков применяется также метод ультрафильтрации, позволяющий удалить из крови избыток воды.
Лечение в зависимости от варианта заболевания приведшего к формированию НС.
При болезни минимальных изменений рекомендуют первичную терапию преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг внутрь в течение 4–6 нед. Положительный эффект проявляется прекращением протеинурии и увеличением диуреза. В последующем пациенты переводятся на поддерживающую терапию преднизолоном по 2–3 мг/кг через день в течение 4 нед и затем дозу постепенно в течение последующих 4 мес
сводят на нет. Если больные не реагируют на кортикостероиды или развиваются частые рецидивы, рекомендуется назначение преднизолона с циклофосфамидом по 2–3 мг/кг/сут в течение 3 нед или хлорамбуцилом по 0,2 мг/кг/сут в течение 12 нед. Такое лечение обычно эффективно, но цитостатические препараты вызывают многочисленные побочные эффекты (подавление функции половых желез, иммунитета, цистит, канцерогенность. Возможно назначение вместо алкилирующих средств циклоспорина внутрь по 5 мг/кг/сут в два приема. Циклоспорин вызывает ремиссию в 60–80% случаев, но после уменьшения дозы возможен рецидив.
НС при мембранозной нефропатии проходит без лечения у 40%, у 35–40% пациентов он протекает волнообразно – с рецидивами и ремиссиями, у остальных 20–25% он сохраняется постоянно, при этом постепенно нарушается функция почек, и через 10–15 лет развивается терминальная почечная недостаточность. Эффективность глюкокортикоидов, циклофосфамида, хлорамбуцила и циклоспорина не доказана. При терминальной хронической почечной недостаточности показана трансплантация почки.
Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза не эффективно. Протеинурия может быть уменьшена 8-недельным курсом преднизолона и циклофосфамида. Восстановление клубочковой фильтрации и снижение протеинурии возможно при лечении циклоспорином в дозах, применяемых при лечении болезни минимальных изменений. Ремиссия обычно непродолжительная, быстро развивается рецидив. Не существует доказательств эффективности лечения нефротического синдрома антикоагулянтами и антитромболитическими средствами.
При мезангиокапиллярном гломерулонефрите эффективно лечение глюкокортикоидами в сверхвысоких дозах ("пульс-терапия"), чередующимися с хлорамбуцилом. Преднизолон назначают по 1000 мг в/в в течение 3 дней, а затем внутрь по 0,4 мг/кг/сут в течение 27 дней; хлорамбуцил – внутрь по 0,2 мг/кг/сут. Курс лечения 6 мес. Возможно назначение антиагрегантов (дипиридамола 200–400 мг/сут и аспирина 300–500 мг/сут).
НС при сахарном диабете (нефротическая диабетическая нефропатия в IV стадии) компенсируют низкобелковой, с низким содержанием липидов бессолевой диетой. Назначаются ингибиторы АПФ, препараты для коррекции гиперлипидемии (статины, никотиновая кислота, пробукол, липоевая кислота, финофибрат).
При НС вызыванном амилоидозом ограничивается прием поваренной соли; пищевой белок — 60-70 г/сут. (1 г / 1 кг массы тела), рекомендуется избегать продукты, содержащие казеин: молоко, сыр, творог, противопоказаны телятина и говядина, показана баранина, показаны крупы (перловая и ячменная), мучные изделия, овощи. Медикаментозная терапии. Колхицин - начинают с 1 мг/сут., доводят до 2 мг/сут., ориентируясь на переносимость. Унитиол - начинают с 3-5 мл 5%-ного раствора, доводят постепенно до 10 мл/сут. Курс 30-40 дней, повторяют курс 2-3 раза. в год. Диметилсульфоксид - 1-5%-ный раствор по 30-100 мл во фруктовом соке. Делагил - 0,25 2 раза в день 1-2 года.
Лечение нефротического криза:
• повышение осмотического давления плазмы крови (внутривенное капельное введение реополиглюкина до 400–800 мл в сутки, 150–200 мл 20% раствора альбумина);
• внутривенное введение 90–120 мг преднизолона через каждые 3—4 ч.;
• внутривенное введение гепарина по 10 000 ЕД 4 раза в день;
• лечение антибиотиками;
• внутривенное капельное введение 40 000 ЕД контрикала или трасилола в 5% раствора глюкозы в качестве ингибиторов кининовой системы.